常 燕 韓建軍 崔勝利 李菊梅

（1.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；2.河北省邯鄲市中醫(yī)院，河北 邯鄲 056000）

乳腺癌為發(fā)生于乳腺上皮組織的惡性腫瘤［1-2］，目前治療以手術(shù)為主，術(shù)后視病情選擇化療、放療及內(nèi)分泌治療。其中化療較為常用，包括新輔助化療、輔助化療及姑息性化療。乳腺癌化療常采用氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺等有細胞毒性藥物。肝臟為化療藥物代謝的主要場所，具細胞毒性的藥物可直接引起肝細胞的損傷甚至壞死［3-4］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于藥物性肝損傷多采取對癥治療及保肝藥物為主，但療效有限。中醫(yī)學(xué)并無藥物性肝損傷一說，根據(jù)該病的癥狀可將其歸為“脅痛”“黃疸”“積聚”的范疇，該病的發(fā)生多與濕熱交阻、肝膽郁積、乘脾犯胃、肝失疏泄有關(guān)，辨證多屬于肝膽濕熱證，治療上應(yīng)以泄熱、利膽、退黃為主。茵陳蒿湯出自張仲景所著《傷寒論》，為中醫(yī)利濕退黃的代表方［5］，本研究在藥物性肝損傷治療中從改善患者肝功能、緩解炎癥反應(yīng)、抗氧化3個關(guān)鍵點著手，分析茵陳蒿湯加減對肝損傷肝膽濕熱證患者中醫(yī)證候評分、肝功能、炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，以進一步探索藥物作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：（1）符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》［6］的X線、B超或MRI等影像學(xué)診斷，并經(jīng)病理學(xué)確診；（2）經(jīng)化療后出現(xiàn)乏力、食欲不振、黃疸等表現(xiàn)并符合《藥物性肝損傷診治指南》［7］的相關(guān)診斷：ALT≥5標準上限（ULN）；ALP≥2 ULN，尤其是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3 ULN且Tbil≥2 ULN；（3）中醫(yī)證候符合中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［8］中肝膽濕熱證的辨證標準。主證為身目發(fā)黃，黃色鮮明，脅肋疼痛，脘腹脹滿，口苦咽干；次證為食欲不振，倦怠乏力、舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)；（4）藥物性肝損傷（DILI）分級2～3級；（5）患者神志清醒，可配合進行相關(guān)治療；（6）患者已獲知情同意。2）排除標準：化療前已存在肝功能異常者；合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等其他可引起肝功能異常疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；對治療藥物過敏者；合并心、肝、腎等重要臟器疾病者。

1.2 臨床資料 選擇2019年1月至2020年3月在本院接受治療的乳腺癌化療所致肝膽濕熱型肝損傷患者86例進行研究。采用隨機法將患者分為兩組，每組各43例，其中對照組男性2例，女性41例；年齡36～62歲，平均（51.08±7.94）歲；BMI指數(shù) 21.09～28.65 kg/m2，平均（25.11±4.03）kg/m2；臨床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期29例，Ⅲ期13例；DILI分級：2級27例，3級16例；乳腺導(dǎo)管癌25例，浸潤性導(dǎo)管癌11例，小葉癌7例。對照組男性1例，女性42例；年齡34～65歲，平均（50.71±7.88）歲；BMI指數(shù) 20.81～28.91 kg/m2，平均（24.96±4.11）kg/m2；臨床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期32例，Ⅲ期9例；DILI分級：2級24例，3級19例；乳腺導(dǎo)管癌24例，浸潤性導(dǎo)管癌13例，小葉癌6例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 患者均參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》［6］選擇多西他賽聯(lián)合表柔比星（TE）或環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶（FEC）化療方案后出現(xiàn)肝損傷。對照組參照2017《藥物性肝損傷診治指南》［7］給予停藥，維持內(nèi)環(huán)境未定、維護重要臟器功能、促進肝細胞再生等治療，具體措施如下：囑清淡飲食，臥床休息，給予肌苷片（山西太原藥業(yè)有限公司，國藥準字H14020247，規(guī)格：0.2 g/片）口服，0.4 g/次，每日3次，葡醛內(nèi)酯片（北京太洋藥業(yè)有限公司，國藥準字H11020656，規(guī)格：100 mg/片）口服，200 mg/次，每日3次。觀察組在此基礎(chǔ)上給予茵陳蒿湯加減，組成：茵陳蒿30 g，黃芩15 g，生大黃3 g（后下），赤芍、梔子、車前草、澤瀉各20 g，柴胡、枳殼、郁金、五味子、焦山楂、白術(shù)、金錢草各15 g，甘草5 g。每日1劑，水煎2次混合后分2次口服，兩組均在治療4周后進行療效評價。

1.4 觀察指標 比較兩組患者中醫(yī)證候評分、肝功能指標、炎癥因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。1）中醫(yī)證候評分標準：治療前后參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［8］中肝膽濕熱證標準進行評分，主證（身目發(fā)黃，黃色鮮明；脅肋疼痛；脘腹脹滿；口苦咽干）分別計0～6分，次證（食欲不振，倦怠乏力、舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)）分別計0～3分，得分越高病情越嚴重。2）肝功能指標、炎癥因子：治療前后抽取患者空腹外周靜脈血2 mL，采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析系統(tǒng)對患者肝功能指標［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）］、炎癥因子［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］及氧化應(yīng)激反應(yīng)指標（超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶）進行檢測。（3）不良反應(yīng)：記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標準 參照文獻［9］擬定。顯效：黃疸等癥狀消失，肝功能指標恢復(fù)至正常范圍。有效：癥狀明顯改善，肝功能指標較治療前改善50%以上。無效：癥狀及肝功能指標未見改善甚至加重。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為93.02%，高于對照組的76.74%（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2～表3。治療后兩組患者中醫(yī)證候主證積分與次證積分均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候主證評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候主證評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后身目發(fā)黃，黃色鮮明3.92±1.69 1.71±0.44*△4.13±1.88 2.25±0.69*脅肋疼痛4.64±1.12 2.16±0.38*△4.72±1.09 2.74±0.59*脘腹脹滿3.60±1.14 1.62±0.37*△3.55±1.08 2.09±0.53*口苦咽干3.59±1.04 2.03±0.50*△3.61±1.07 2.45±0.62*

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候次證評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候次證評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后食欲不振1.93±0.51 0.92±0.28*△2.09±0.62 1.27±0.33*倦怠乏力2.14±0.62 1.06±0.25*△2.17±0.59 1.41±0.29*舌紅苔黃膩2.11±0.59 1.29±0.22*△2.09±0.64 1.53±0.32*脈弦滑數(shù)2.28±0.61 1.32±0.27*△2.31±0.59 1.65±0.44*

2.3 兩組治療前后肝功能指標比較 見表4。治療后兩組患者AST、ALT及TBIL水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后AST（U/L）131.08±42.50 53.08±13.27*△132.75±39.17 89.17±19.65*ALT（U/L）137.81±30.85 70.18±19.81*△139.75±31.06 92.15±25.76*TBIL（μmol/L）57.95±9.03 31.25±6.11*△58.29±9.14 39.06±7.24*

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較 見表5。治療后兩組患者hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

表5 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）7.48±1.55 2.88±0.75*△7.55±1.63 4.91±1.37*IL-6（ng/L）34.08±5.91 14.02±3.88*△35.19±6.27 20.46±5.49*TNF-α（ng/L）65.01±16.17 34.26±8.09*△64.28±15.02 45.97±8.95*

2.5 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標比較 見表6。治療后兩組患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大（P＜0.05）。

表6 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標比較（±s）

表6 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標比較（±s）

組別觀察組（n=43）對照組（n=43）時間治療前治療后治療前治療后超氧化物歧化酶（μU/L）53.99±9.80 76.04±12.85*△54.81±9.72 67.31±11.02*谷胱甘肽過氧化物酶（U/mL）430.18±50.77 493.72±55.30*△423.06±51.95 458.10±54.28*

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組共出現(xiàn)4例（9.30%）不良反應(yīng)，其中頭暈2例，惡心嘔吐1例，皮疹1例，觀察組共出現(xiàn)5例（11.63%）不良反應(yīng)，頭暈2例，惡心嘔吐2例，皮疹1例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

化療為乳腺癌患者常用療法，乳腺癌患者治療中常用的蒽環(huán)類、紫杉類及鉑類藥物均具有一定的細胞毒性，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝損傷。肝損傷的出現(xiàn)可使化療的間歇期延長或終止化療，進而影響預(yù)后，因此減輕乳腺癌化療所引起的肝損傷具有重要的意義［10］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取對癥治療為主，但療效有限。中醫(yī)學(xué)雖無藥物性肝損傷一說，但可歸為“藥物黃”“黃疸”等范疇，在《景岳全書》中有“然毒藥雖有制約，而飲食亦貴得宜，皆不可使之太過，過則反傷其也”［11］。

藥物性肝損傷的主要有黃疸、乏力、納差、惡心嘔吐、發(fā)熱、肝脾腫大等表現(xiàn)，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)辨證多屬肝膽濕熱證。該病病因多因濕熱交蒸、熱不得外越，濕不得下泄，濕邪與瘀熱在肌膚郁蒸所致，因而表現(xiàn)出一身面目俱黃，小便不利，治療上應(yīng)以清熱利濕，逐瘀退黃為主［12］。本研究結(jié)果顯示：觀察組總有效率為93.02%，高于對照組的76.74%，且治療后兩組患者中醫(yī)證候主證積分與次證積分均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，提示常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加以茵陳蒿湯加減較單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高乳癌化療所致肝損傷（肝膽濕熱證）患者臨床療效，改善中醫(yī)證候評分。黃疸有陰、陽之分，陽黃多由濕熱引起，陰黃則多由寒濕所致，茵陳蒿湯出自醫(yī)圣張仲景所著的《傷寒論》，原方僅由茵陳、梔子、大黃3味組成，方中重用茵陳為君藥，該藥擅滲泄而利小便，具有利濕退黃的作用，因而有治黃疸要藥之稱；梔子為臣藥，梔子具有清熱降火，通利三焦的作用，與茵陳配合可助其利小便作用而引濕熱由小便而出；大黃則具有泄熱逐瘀、通利大便，導(dǎo)熱下行的作用，但要注意的是，大黃泄熱時應(yīng)用生大黃并后下以增強其泄熱作用。三者配合以利濕與泄熱相伍，可達到通利二便，前后分消的作用，達到濕熱得行，瘀熱得下的目的而使黃疸得退［13-14］。本研究以茵陳蒿湯加味：黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒，助梔子、大黃清熱瀉下；車前草、澤瀉、金錢草清熱利濕，利尿通淋，可增強梔子利小便作用而加速濕熱之邪由小便排出；赤芍可清熱涼血、散瘀止痛，與大黃配伍可增強其泄熱逐瘀的作用；焦山楂、白術(shù)則可健脾化濕，加速水濕的運化；柴胡、枳殼、郁金均有疏肝解郁的作用，加五味子可柔肝養(yǎng)陰以護肝，甘草則可調(diào)和諸藥以達到清熱利濕、利尿通淋、逐瘀退黃、疏肝柔肝的作用，與常規(guī)西醫(yī)治療配合可使患者黃疸、納差、惡心嘔吐、發(fā)熱等癥狀得以迅速緩解，使中醫(yī)證候評分下降［15-16］。

ALT、AST及TBIL均為臨床常用的肝損傷程度評價指標，ALT、AST在各種細胞中均存在，但在肝細胞中含量最高，肝臟內(nèi)ALT、AST等轉(zhuǎn)氨酶的含量為血中含量的100倍以上，正常情況下ALT、AST僅有少部分釋放入血，當出現(xiàn)肝炎等肝損傷時，ALT、AST可大量釋放入血而出現(xiàn)ALT、AST水平的驟升。TBIL為直接膽紅素與間接膽紅素之和，直接膽紅素可溶于水因而能通過尿液排出體外，間接膽紅素則難溶于水，不能隨尿而出。肝臟在膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄方面均具有重要作用，上述任何過程出現(xiàn)障礙均可導(dǎo)致膽紅素在血液中積聚而出現(xiàn)黃疸［17］。hs-CRP、IL-6及TNF-α均為臨床常用的炎癥指標，在乳腺癌等惡性腫瘤患者接受化療時因患者身體狀況較差，自身免疫功能低下及化療藥物本身的細胞毒性等原因，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝細胞受損，其中炎癥反應(yīng)在此過程發(fā)揮著重要的作用，當出現(xiàn)藥物性肝炎時血清轉(zhuǎn)氨酶水平及其他與肝功能損害相關(guān)參數(shù)可能并無明顯變化，因此炎癥因子也常被作為藥物性肝損傷治療的評價指標［18］。另外氧化應(yīng)激反應(yīng)在藥物性肝損傷發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要的作用，化療所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可產(chǎn)生大量的毒性氧自由基，不僅對肝細胞膜造成脂質(zhì)過氧化損傷，還可引起肝細胞內(nèi)核酸或蛋白質(zhì)的過氧化，引起肝細胞變性壞死。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者AST、ALT、TBIL、hs-CRP、IL-6及TNF-α水平水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大；治療后兩組患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大（P＜0.05）。關(guān)于茵陳蒿湯護肝的作用機制方面可能與以下幾方面因素有關(guān)［19-20］：1）茵陳中的活性成分濱蒿內(nèi)酯可通過調(diào)控免疫球蛋白κ鏈C，結(jié)核珠蛋白、α-1抗胰蛋白酶、凝血酶原等參與能源生產(chǎn)、免疫及代謝等作用蛋白的表達而達到降低和修復(fù)肝損傷的作用；2）茵陳蒿湯中主要成分6，7-二甲基香豆素可抑制CCl4所引起的肝損傷，抑制血中ALT水平的升高及MDA的水平，可通過抗脂質(zhì)過氧化作用達到保肝的效果；3）茵陳蒿湯還可通過抗炎及抗氧化的作用減輕血管活性物質(zhì)及細胞因子對血管的刺激而發(fā)揮保肝作用。藥理學(xué)研究證實茵陳蒿湯中含有大量的茵陳黃酮、梔子素等黃酮類成分，大黃素、大黃酚等蒽醌類成分，上述成分均具有較強的抗炎活性，可有效緩解藥物性肝炎患者的炎癥反應(yīng)。大黃素甲醚還可下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3的表達而抑制細胞凋亡，減少氧自由基及炎性細胞因子的產(chǎn)生而起到護肝的效果。

綜上所述，常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加以茵陳蒿湯加減較單獨使用常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高乳癌化療所致肝損傷（肝膽濕熱證）患者臨床療效，改善中醫(yī)證候評分，其作用機制可能與改善肝功能，緩解炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。