賀燕麗 韓俊泉 曲鵬飛

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

急性胰腺炎是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，近年來發(fā)病率逐年上升［1］。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示［2］，急性胰腺炎首次發(fā)病率約為30/10萬人～50/10萬人，具有起病急、病情進(jìn)展快的特點(diǎn)，對(duì)患者生命健康威脅較大。急性胰腺炎可分為輕度急性胰腺炎（MAP）、中度急性胰腺炎（MSAP）和重度急性胰腺炎（SAP），其中SAP約占急性胰腺炎的20%～30%，住院SAP患者病死率高達(dá)15%，可見SAP是嚴(yán)重威脅患者生命安全的危重疾病之一［3］。隨著對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)過早的手術(shù)治療會(huì)由于應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)創(chuàng)傷加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，甚至繼發(fā)感染，而推遲手術(shù)治療并予以綜合治療能夠有效降低病死率［4］。由于全身炎癥反應(yīng)綜合征是SAP患者病情持續(xù)加重的重要機(jī)制之一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為使用連續(xù)血液凈化（CBP）聯(lián)合藥物治療SAP，能夠控制患者的炎癥與感染，對(duì)改善患者預(yù)后具有顯著效果［5］。近年來中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)凸顯，大柴胡湯作為治療SAP的經(jīng)典方劑，具有通里攻下、清熱解毒的作用［6］。本研究主要探討大柴胡湯聯(lián)合CBP治療SAP的療效及對(duì)免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》關(guān)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。中醫(yī)診斷參照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》中關(guān)于SAP腑實(shí)熱結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［8］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；發(fā)病至入院時(shí)間在48 h內(nèi)；擬行手術(shù)治療；患者或患者家屬同意參與本研究者且簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能疾病者；合并凝血功能異常致使不能耐受CBP治療者；對(duì)本研究應(yīng)用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；合并精神障礙者；胃腸功能障礙致使不能接受中藥鼻飼者；合并惡性腫瘤者；嚴(yán)重性活動(dòng)出血；出現(xiàn)膽道梗阻或胰腺感染性壞死等SAP并發(fā)癥，急需手術(shù)治療者；合并自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病者；CBP禁忌證者；4）脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間因轉(zhuǎn)院、死亡、手術(shù)治療等原因而退出研究者。

1.2 臨床資料 選取2018年5月至2020年9月本院收治的符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的64例SAP患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組各32例。觀察組男性14例，女性18例；年齡38～69歲，平均（51.68±6.33）歲；發(fā)病至入院時(shí)間平均（15.21±1.53）h；急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分平均（15.07±1.18）分；誘因?yàn)槟懺葱?3例，非膽源性19例。對(duì)照組男性 17例，女性14例；年齡35～68歲，平均（52.34±6.28）歲 ；發(fā) 病 至 入 院 時(shí) 間 平 均（14.97±1.64）h；APACHEⅡ評(píng)分平均（14.56±1.27）分；誘因?yàn)槟懺葱?1例，非膽源性21例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者確診入組后均參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019）》予以基礎(chǔ)治療，包括禁食、胃腸道減壓、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染等，必要時(shí)予以呼吸支持，嚴(yán)重呼吸衰竭如急性呼吸窘迫癥者時(shí)應(yīng)采用呼吸機(jī)輔助通氣，明確膽源性胰腺炎指征者，選擇針對(duì)性抗菌藥物治療。對(duì)照組患者予以CBP治療，采用Seldinger術(shù)局麻下行右側(cè)股靜脈穿刺以建立血管通路，穿刺管路為艾貝爾一次性使用無菌血透導(dǎo)管（規(guī)格：雙腔11.5Fr-20 cm）。使用法國(guó)Prismaflex血液凈化儀，使用F60聚砜膜血濾器，選擇連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過（CCVHDF）血液凈化模式，置換液自行配置，速度＞45 mL/（kg·h），持續(xù)治療48～72 h。根據(jù)患者凝血功能予以合適的抗凝治療方案，使用普通肝素抗凝，首次負(fù)荷劑量為1 000～3 000 IU靜脈注射，之后以5～15 IU/（kg·h）維持劑量輸注，密切監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間且調(diào)整肝素用量，凝血功能差者使用無肝素抗凝。CBP開始指征：臨床確診為SAP，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性腎功能衰竭，氧合指數(shù)≤300 mmHg。CBP結(jié)束指征：患者心率＜100次/min，呼吸在20次/min以下，尿量≥400 mL/d，血鉀水平維持在3.5～5.5 mmol/L，透析間期血清HCO3＞20 mmol/L，患者腹脹、水腫癥狀得到明顯改善。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上增用大柴胡湯，組方：柴胡20 g，黃芩20 g，茵陳9 g，芒硝10 g（沖服），枳實(shí)20 g，延胡索9 g，法半夏9 g，大黃15 g（后下），白芍20 g，甘草9 g。每日1劑，水煎取汁200 mL，溫度適宜時(shí)經(jīng)鼻飼注入，每次100 mL，每日2次。兩組治療7 d為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）癥狀評(píng)分［9］：于治療前及治療后3、5、7 d對(duì)腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，各癥狀分值為0～6分，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。2）免疫功能：分別采集治療前后的空腹靜脈外周靜脈血樣本，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，儀器購(gòu)自美國(guó)BD公司。3）臨床指標(biāo)：比較兩組腹脹腹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［10］臨床控制：治療后臨床癥狀和陽性體征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查顯示恢復(fù)正常。顯效：臨床癥狀和陽性體征較治療前明顯改善，實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查較治療前明顯改善，APACHEⅡ評(píng)分減少率≥50%。有效：臨床癥狀和陽性體征較治療前有所改善，APACHEⅡ減少率≥30%，＜50%。無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者，病情加重甚至死亡?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用“例”或“%”表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較 見表2。兩組治療后腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀評(píng)分較治療前明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后3、5、7 d腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后3 d治療后5 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后5 d治療后7 d腹脹腹痛5.61±1.33 4.52±0.84*△3.49±0.64*△1.19±0.22*△5.74±1.41 5.09±1.12*4.41±0.75*2.34±0.34*大便不暢3.91±0.84 3.02±0.73*△2.21±0.53*△0.98±0.15*△3.78±0.86 3.43±0.79*2.97±0.56*1.65±0.32*胸悶2.96±0.65 2.04±0.51*△1.33±0.40*△0.82±0.14*△3.01±0.64 2.55±0.54*1.98±0.46*1.29±0.32*惡心嘔吐3.77±0.74 3.01±0.58*△2.15±0.43*△1.03±0.21*△3.84±0.79 3.49±0.64*2.83±0.56 1.96±0.35*

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表3。兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯上升，CD8+水平較治療前明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD4+（%）35.66±2.62 47.65±3.36*△35.18±2.73 39.21±3.02*CD8+（%）31.52±2.54 23.25±2.12*△30.89±2.69 28.92±2.34*CD4+/CD8+1.07±0.18 1.95±0.29*△1.09±0.23 1.34±0.25*

2.4 兩組臨床指標(biāo)比較 見表4。觀察組腹脹腹痛緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組臨床指標(biāo)比較（d，±s）

表4 兩組臨床指標(biāo)比較（d，±s）

組別觀察組對(duì)照組n 32 32腹脹腹痛緩解時(shí)間4.51±0.58△6.89±0.98腸鳴音恢復(fù)時(shí)間3.67±0.43△4.59±0.74 ICU住院時(shí)間9.55±1.12△12.52±1.64血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間6.21±0.86△7.89±1.52

3 討 論

中醫(yī)學(xué)中并無胰腺炎一詞，根據(jù)SAP的臨床癥狀和發(fā)病特點(diǎn)，可將其納入“腹痛”“胰癉”“脾心痛”等范疇。其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，多與飲食不節(jié)、六淫之邪等因素誘發(fā)濕熱內(nèi)蘊(yùn)、腑氣不通、中焦宣泄失司有關(guān)，多表現(xiàn)為肝胃不和、胃腸實(shí)熱等證候，病情容易進(jìn)展為熱迫腸胃、積熱成膿，出現(xiàn)氣血運(yùn)行障礙，陰陽之氣不相接，出現(xiàn)厥脫，危及患者生命安全。多數(shù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)家認(rèn)為SAP的中醫(yī)證型主要分為肝膽濕熱、腑實(shí)熱結(jié)、瘀毒互結(jié)等，其中腑實(shí)熱結(jié)證是SAP患者常見證型之一［11］，也是本研究主要探討的證型?！督饏T要略》中記載“按之心下滿者，此為實(shí)也，當(dāng)下之，宜大柴胡湯”。方中大黃攻下泄積、清熱解毒，枳實(shí)破氣消積、化痰除痞，兩者配伍起瀉熱除積、利氣消痞之功；黃芩瀉火清熱，柴胡解表升陽，兩者均入少陽膽經(jīng)，配伍可有效改善少陽實(shí)證；白芍緩解止痛，與大黃、枳實(shí)配伍，可除腹中實(shí)痛；延胡索行氣止痛，法半夏散結(jié)消痞，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏內(nèi)泄熱結(jié)、和解少陽、通腑攻下、清熱解毒之功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，柴胡能夠通過調(diào)節(jié)胰管和十二指腸Odds括約肌進(jìn)而解除膽道系統(tǒng)梗阻狀態(tài)，對(duì)抑制炎癥介質(zhì)釋放具有顯著效果［12］。大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、抑制炎癥反應(yīng)、抑制脂肪酶活性的作用［13］。大柴胡湯能夠通過直接破壞內(nèi)毒素，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)對(duì)降低腸道黏膜通透性、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)具有顯著效果［14-15］。

CBP是一種通過彌散對(duì)流、吸附機(jī)制進(jìn)而進(jìn)行緩慢、連續(xù)的溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化療法，其主要作用機(jī)制為能夠快速地清除SAP患者的體內(nèi)過度生成的炎癥因子，進(jìn)而改善血液流變學(xué)指標(biāo)，糾正水/電解質(zhì)紊亂［16］。該種方法于20世紀(jì)80年代開始廣泛于急性腎損傷、胰腺炎、膿毒癥等危重癥中，在一項(xiàng)對(duì)照研究中［17］，CBO治療6 h后，SAP患者體內(nèi)白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子水平較治療前明顯下降。而在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中［18］，結(jié)果顯示高容量SBP治療能夠顯著降低SAP動(dòng)物血清中炎癥介質(zhì)含量，可見CBP對(duì)降低SAP患者的炎癥反應(yīng)具有顯著效果。本研究通過聯(lián)合SBP和大柴胡湯治療SAP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，治療后各癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，說明相較于使用CBP，大柴胡湯聯(lián)合CBP治療SAP效果良好，改善臨床癥狀效果更加顯著。

研究發(fā)現(xiàn)［19］，由于SAP患者處于高代謝、分解狀態(tài)，容易造成體內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)免疫功能降低，加快病情的惡化進(jìn)展，不利于預(yù)后，因此免疫功能是臨床治療SAP患者中關(guān)注的重點(diǎn)之一。T細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［20-21］，SAP患者T細(xì)胞水平較低，在病情發(fā)展過程中，活化T淋巴細(xì)胞會(huì)向輔助性T細(xì)胞2分化，導(dǎo)致抗炎因子水平升高，引發(fā)機(jī)體免疫，進(jìn)而加重機(jī)體免疫損傷和炎癥反應(yīng)。本研究中，與對(duì)照組相較，觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平明顯更高，CD8+水平明顯更低，提示大柴胡湯聯(lián)合CBP能夠改善SAP患者T淋巴細(xì)胞水平，對(duì)提高免疫功能有積極意義。此外，觀察組臨床指標(biāo)改善時(shí)間均短于對(duì)照組，提示大柴胡湯聯(lián)合CBP能夠縮短患者臨床指標(biāo)改善時(shí)間，有助于促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，采用大柴胡湯聯(lián)合CBP治療SAP患者，療效良好，可有效緩解臨床癥狀，改善T淋巴細(xì)胞水平，縮短臨床指標(biāo)改善時(shí)間。本研究存在一定的不足之處，如樣本量偏少、缺少血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等，有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究。