劉 倩 沈 樂(lè) 陳建東 俞 鵬△ 指導(dǎo) 陳曉虎

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧或壞死所致的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病（CHD），歸屬于缺血性心臟?。?］。研究指出［2］，約20%的CHD患者可發(fā)生期前收縮，其中以室性早搏最常見。室性早搏發(fā)生后容易引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，使原有的CHD癥狀加重，且容易導(dǎo)致心血管惡性事件的發(fā)生［3］，輕者表現(xiàn)為心悸、氣短、胸悶等，重者可能誘發(fā)室速、室顫等惡性心律失常，甚至猝死［4］。目前，西醫(yī)治療主要是在CHD二級(jí)預(yù)防用藥的基礎(chǔ)上，加用抗心律失常藥物。然而，此類藥物總有效率有限，且?guī)缀跛械目剐穆墒СＫ幹委熢缙诙紩?huì)誘發(fā)新的心律失常或使原有的心律失常惡化，如出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致高度房室傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，甚至引起充血性心力衰竭或使之惡化等［5］，很大程度上限制了此類藥物的臨床使用，這給中醫(yī)藥治療冠心病室性早搏帶來(lái)了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

陳曉虎教授為江蘇省名中醫(yī)，擅長(zhǎng)運(yùn)用中西醫(yī)理論、病證結(jié)合治療心血管疾病，在冠心病室性早搏的診療過(guò)程中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了自己獨(dú)特的診療思路及用藥特點(diǎn)，臨床療效令人滿意，筆者有幸臨床隨師臨證，收獲頗豐，現(xiàn)以數(shù)據(jù)挖掘的方式，總結(jié)陳教授治療冠心病室性早搏的用藥規(guī)律，以便更好地傳承其學(xué)術(shù)思想，為臨床治療本病提供思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集整理2018年3月至2021年5月陳教授在江蘇省中醫(yī)院心血管科門診診治的冠心病室性早搏的中藥處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）同時(shí)符合CHD與室性早搏的雙重診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《缺血性心臟病的命名及診斷》［6］和《早搏基層診療指南》［7］中CHD和室性早搏的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）使用中藥內(nèi)服法治療，如中藥湯劑、顆粒劑、濃煎劑等。3）用藥記錄等信息記錄完整者。4）同一患者復(fù)診所開新藥方視為可用信息。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案。2）使用西藥、中成藥、膏方及中醫(yī)外治法等治療者。3）無(wú)明顯療效的中藥處方。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)核錄 將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的164例處方由雙人獨(dú)立錄入Excel表，建立方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入完成后交叉核對(duì)，不一致處協(xié)商解決，以確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

1.4.2 數(shù)據(jù)處理 以2020年版《中國(guó)藥典》［8］為標(biāo)準(zhǔn)，將錄入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化整理，未記載的藥味，如癟桃干、茯神、浮小麥等使用第九版《中藥學(xué)》［9］進(jìn)行補(bǔ)充，部分名稱需標(biāo)準(zhǔn)化的中藥見表1，并就此收集中藥的性味、歸經(jīng)及功效分類。

表1 部分名稱需標(biāo)準(zhǔn)化處理的中藥

1.4.3 數(shù)據(jù)分析 在Excel表建立的方藥數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)處方中中藥的頻次、性味、歸經(jīng)及功效分類進(jìn)行頻數(shù)分析；通過(guò)高頻藥物數(shù)據(jù)庫(kù)建立中藥矩陣，運(yùn)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出常用藥物組合；使用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的可視化升級(jí)，提取核心藥物；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得出核心藥物樹狀圖；同時(shí)利用KMO和Bartlett球形度檢驗(yàn)結(jié)果提取出公因子分布。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

納入的164張?zhí)幏街猩婕八幬?53味，累計(jì)使用頻次2 916次，出現(xiàn)頻次大于平均頻次的中藥有47味，為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性及可控性，將其中頻次≥30次的中藥作為高頻藥物，共計(jì)32味，累計(jì)頻次1 936次，占總用藥頻次的67.22%，藥物使用頻次整體分布見表2。

表2 高頻藥物使用頻次、頻率

2.2 中藥性味、歸經(jīng)及功效分類

2.2.1 性味、歸經(jīng) 中藥性味包括四氣和五味，各藥性共出現(xiàn)153次，前3位依次為溫（26.14%）、平（24.84%）和寒（24.18%）；各藥味共出現(xiàn)242次，前3位依次為甘（31.82%）、苦（25.62%）和辛（22.31%）；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：153味中藥涵蓋了12種不同的歸經(jīng)，各歸經(jīng)共出現(xiàn)385次，前3位依次為肝（19.48%）、肺（16.88%）和脾經(jīng)（15.32%），見圖1。

2.2.2 功效分類 藥物功效分類柱狀圖（圖2）顯示，涉及的153味中藥按照藥物功效可分為17類，使用頻次較高的前5類依次為補(bǔ)虛藥（16.99%）、活血化瘀藥（11.76%）、清熱藥（11.76%）、化痰止咳平喘藥（8.50%）和解表藥（7.84%），累計(jì)使用頻率達(dá)56.86%，其中補(bǔ)虛藥中又以補(bǔ)陰藥（42.31%）和補(bǔ)氣藥（30.77%）多見，占補(bǔ)虛藥的73.08%。

2.3 中藥關(guān)聯(lián)分析

2.3.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為1，最小支持度為20%，最小置信度為90%，以規(guī)則置信度進(jìn)行排序，共有20組藥對(duì)進(jìn)行列表，結(jié)果見表3，其中支持度最高的藥對(duì)是紫草→甘松（60.98%），置信度100%中支持度最高的藥對(duì)是茯神→茯苓（55.49%），說(shuō)明紫草與甘松、茯神與茯苓配伍穩(wěn)定且應(yīng)用范圍廣。

表3 高頻藥物的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)

設(shè)置最低支持度為25%，最小置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為2時(shí)，輸出65個(gè)結(jié)果，剔除48個(gè)藥對(duì)，取置信度100%，共有27組三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見表4。

表4 高頻藥物的三項(xiàng)關(guān)聯(lián)

2.3.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 設(shè)置最大鏈接數(shù)為80，將鏈接數(shù)＜15定義為弱鏈接，鏈接數(shù)＞35定義為強(qiáng)鏈接，鏈接大小連續(xù)變化，運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的可視化升級(jí)，提取核心藥物，以點(diǎn)的大小表示中藥頻數(shù)，線條粗細(xì)和顏色深淺與相關(guān)程度強(qiáng)弱呈正相關(guān)，圖中線條顏色越深代表藥物間關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，如圖3所示，可清晰、直觀地反映藥物之間的關(guān)聯(lián)程度。

2.4 中藥聚類分析

運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析，選擇最小聚類數(shù)為5，最大聚類數(shù)為10，聚類方法為組間聯(lián)接，度量標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性，得出核心藥物聚類分析樹狀圖，見圖4，結(jié)合樹狀圖及本病的證候特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在橫坐標(biāo)“21.5”處作一垂直豎線對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類較為合理，可以較全面地得出陳教授診治冠心病室性早搏的6類核心藥物組合，見表5。

表5 核心藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

2.5 高頻中藥因子分析

使用IBM SPSS Statistics 25軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行因子分析，結(jié)果顯示KMO檢驗(yàn)值為0.656（＞0.5），Bartlett球形檢驗(yàn)的近似卡方為2655.301（自由度為496），P=0.000（＜0.01），說(shuō)明研究數(shù)據(jù)存在內(nèi)在因子結(jié)構(gòu)，適合進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法，進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，結(jié)合碎石圖（圖5）提取初始特征值＞1的公因子9個(gè)，累積貢獻(xiàn)率達(dá)70.195%，以Kaiser正態(tài)化最大方差法為旋轉(zhuǎn)方法，主成分分析法為提取方法，在旋轉(zhuǎn)15次迭代后得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣圖，把藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，選取載荷系數(shù)絕對(duì)值＞0.47的變量，結(jié)果見表6。

表6 高頻中藥因子分析表

3 討論

本研究頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頻次≥30的高頻中藥共計(jì)32味，占全部藥味的20.92%，占總用藥頻次的67.22%，說(shuō)明陳教授治療冠心病室性早搏用藥較為集中，其中以甘松使用頻次最高（83.54%），其次為茯苓、紫草、陳皮、茯神、丹參、紅花、蘇木等。甘松溫而不燥，開郁醒脾，行氣止痛，入心經(jīng)而安神定悸，其主要活性成分為甘松新酮，可通過(guò)影響cAMP-PKA細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制心肌細(xì)胞鈣超載，改善快速性心律失常大鼠的心律［10］，錢薇指出甘松新酮對(duì)SD大鼠心室肌細(xì)胞INa具有阻滯作用，且呈濃度依賴性［11］；茯苓除濕以防水濕凌心，健脾以養(yǎng)心，氣配伍茯神寧心安神［12］；紫草具有抗炎抗氧化的作用［13］；陳皮補(bǔ)而不滯；丹參、紅花、蘇木等活血化瘀類藥物，可使瘀血消散，新血得生。功效分類以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥為主，補(bǔ)虛藥中又以補(bǔ)陰藥、補(bǔ)氣藥使用最多，可見陳教授治療本病以氣陰雙補(bǔ)，清熱理氣活血，安神定悸為主，體現(xiàn)了標(biāo)本同治的思想。

常用藥物多為性溫、平、寒之品，三者占比為75.16%；藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味，累計(jì)占比為79.75%；甘“能補(bǔ)、能和、能緩”，滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性之品多屬甘類，此與冠心病室性早搏以虛為本的基本病機(jī)相符合；辛“能散、能行”，具有發(fā)散、行氣行血的作用，提示針對(duì)冠心病室性早搏病機(jī)變化中形成的病理產(chǎn)物還應(yīng)配合理氣活血等治法；同時(shí)配合苦“能泄、能堅(jiān)”，三者合用，補(bǔ)瀉兼施、剛?cè)岵?jì)，達(dá)到扶正祛邪的目的。綜合分析，陳教授治療冠心病室性早搏以苦寒、甘溫兩類藥物為主?？嗪闭郏蔀a火熱之邪；甘溫并用入脾，可補(bǔ)氣生血；辛溫相合，行氣散瘀；總體藥性偏平和，峻猛之品較少，此與慢病亦緩治，不宜急攻的思想相一致。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，入肝經(jīng)的藥物居首位，探其緣由可歸為肝氣不舒，氣機(jī)郁滯，氣不行則瘀血痹阻，心神失養(yǎng)，發(fā)為胸痹心悸，或氣郁化火，心神受擾而動(dòng)悸；其次為肺、脾二經(jīng)，肺為華蓋，參與宗氣的生成，若肺氣虧虛，宗氣不足，無(wú)力助心行血，心血瘀阻則發(fā)為胸痹心悸；脾為后天之本，氣血生化之源，氣為血之帥，脾虛則血行無(wú)力而出現(xiàn)氣虛血瘀，同時(shí)脾胃虛弱，生化健運(yùn)能力不足，氣血虧虛無(wú)以養(yǎng)心，心神失養(yǎng)而動(dòng)悸。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明，陳教授治療冠心病室性早搏的常用藥對(duì)組合中，支持度最高的藥對(duì)為紫草→甘松，而置信度100%中支持度最高的藥對(duì)是茯神→茯苓；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示置信度100%中支持度最高的藥物組合為：紫草and茯苓→甘松，與二項(xiàng)關(guān)聯(lián)表現(xiàn)出一致性。

對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析，得到6類核心藥物組合。其中因子分析與聚類分析結(jié)果存在一定的吻合，C1中包含F(xiàn)1和F7，炙黃芪、紅花、蘇木、燙水蛭為陳教授“抗栓1號(hào)”經(jīng)驗(yàn)方加減，黃芪可“逐五臟間惡血”，為補(bǔ)氣圣藥。氣屬陽(yáng)，血屬陰，陰陽(yáng)互根，氣虛可影響及血，基于蘇木、紅花、水蛭配伍川芎、丹參加強(qiáng)活血祛瘀之功，諸藥合用，益氣與活血并行，共達(dá)安神定悸之效，課題組前期對(duì)抗栓1號(hào)已做過(guò)多項(xiàng)臨床研究［14］，表明抗栓1號(hào)可顯著降低ET-1、TXB2水平，提示其具有保護(hù)血管內(nèi)皮及抗血小板聚集的作用。也有研究指出抗栓1號(hào)可以降低P-選擇素、D-二聚體和C反應(yīng)蛋白水平，具有抑制血小板活化的作用［15］。劉晴晴等［16］通過(guò)臨床研究表明抗栓1號(hào)可多方位、多靶點(diǎn)改善患者的血液流變學(xué)，臨床癥狀及炎癥反應(yīng)；C2中包含F(xiàn)2和F9，陳皮、麩炒枳殼理氣行氣，氣行則血行，薏苡仁健脾利濕，濕邪去則脾胃安，四肢百骸得以榮養(yǎng)而血脈通利，茯苓健脾寧心，配伍茯神寧心安神；C4包含F(xiàn)3和F8，甘松、紫草配伍寧心復(fù)脈定悸，抗心律失常，同時(shí)冠心病室性早搏患者常合并不同程度的失眠，予炒酸棗仁滋陰養(yǎng)心安神，交泰丸（黃連、肉桂）交通心腎，平衡陰陽(yáng)，水火既濟(jì)，交泰之象即成，心悸夜寐不寧諸癥自消［17］，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［18］交泰丸及各組分含藥血清對(duì)鈉離子電流有不同程度的抑制作用，與Ⅰ類抗心律失常藥物的作用機(jī)制相同；C5包含F(xiàn)4和F6，合歡皮、合歡花、醋延胡索疏肝理氣，解郁安神；生脈散（人參、麥冬、五味子）益氣養(yǎng)陰，具體遣方時(shí)輕者易人參為太子參，重者選西洋參，保證臨床療效的同時(shí)降低醫(yī)療費(fèi)用，增加患者的用藥依從性。

造成冠心病室性早搏的原因復(fù)雜多樣，西醫(yī)主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為責(zé)之冠狀動(dòng)脈痙攣引發(fā)的心肌缺血、缺氧或冠脈粥樣硬化引起的血管腔狹窄，使心肌組織細(xì)胞發(fā)生代謝改變，心肌細(xì)胞應(yīng)激性及心室浦肯野細(xì)胞自律性增高［19］，形成心室異位起搏點(diǎn)，當(dāng)發(fā)生電沖動(dòng)時(shí)引起心室肌細(xì)胞提前收縮。也有學(xué)者認(rèn)為與離子通道功能異常、副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡以及縫隙連接蛋白改變等機(jī)制有關(guān)［20］。中醫(yī)急癥診療規(guī)范中指出：冠心病心律失常屬“心悸”范疇，是由于冠脈血流障礙引起的心肌缺血伴隨一系列心律失常的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)以“胸痹心悸”命名［21］。心悸，即自覺(jué)心中悸動(dòng)，驚惕不安，甚或不能自主，脈象澀結(jié)代等。陳教授認(rèn)為冠心病室性早搏病程纏綿，其病位在心，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，總咎之氣陰兩虛，氣滯血瘀，心神失養(yǎng)，故而確立“益氣養(yǎng)陰、行氣活血、安神定悸”為本病的基本治療大法。

因此，在冠心病室性早搏的辨證施治過(guò)程中，當(dāng)病證結(jié)合，消補(bǔ)兼施，根據(jù)本虛之偏倚，予益氣、滋陰等補(bǔ)益之法，以求其本，佐以養(yǎng)心安神之品，以促進(jìn)臟腑功能的恢復(fù)；同時(shí)，根據(jù)標(biāo)邪之輕重，予行氣滯、通血脈、清瘀熱等清消之法，兼顧其標(biāo)，配合重鎮(zhèn)安神之品，以求氣血調(diào)暢，陰平陽(yáng)秘［22］。

名老中醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)的傳承，是中醫(yī)藥理論體系創(chuàng)新發(fā)展的思想源泉，也是發(fā)展中醫(yī)藥文化寶藏的重要學(xué)術(shù)支撐。需要指出的是數(shù)據(jù)挖掘的方法亦有其局限性，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得出的組方思路可能與治療藥物及處方本意有一定的出入，因此通過(guò)尋求陳教授本人審核，綜合陳教授意見，得到本文結(jié)論。有鑒于此，使用現(xiàn)代技術(shù)研究名老中醫(yī)傳承經(jīng)驗(yàn)時(shí)，當(dāng)結(jié)合中醫(yī)藥理論進(jìn)一步深入分析，與臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相互印證和補(bǔ)充，以求真實(shí)、準(zhǔn)確地歸納名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)。今后將基于本研究所總結(jié)的處方用藥規(guī)律，如常用藥對(duì)及處方進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，以驗(yàn)證陳教授治療冠心病室性早搏相關(guān)用藥規(guī)律的臨床療效。