崔楊，孫忠人，2，尹洪娜

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

中風(fēng)病是由于血管問題引起的局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血等［1］。其發(fā)病率、病死率和致殘率居高不下［2-3］，是世界第二大死亡原因［4-5］。而肩-手綜合征（shoulder-hand syndrome，SHS）是中風(fēng)后主要并發(fā)癥之一，約有12%～49%腦卒中患者發(fā)?。?］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其命名為反射性交感營養(yǎng)不良［7］，又名復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征Ⅰ型［8］。SHS的主要癥狀包括患側(cè)上肢疼痛、局部關(guān)節(jié)腫脹、活動范圍受限等，嚴重者出現(xiàn)患肢攣縮甚至肌肉萎縮［9-10］，影響患側(cè)上肢功能恢復(fù)，降低患者的生活質(zhì)量［11］。SHS起病隱匿，進展緩慢，常因患者忽視而延誤最佳治療時機，因此及時有效地治療SHS 對于中風(fēng)病患者來說至關(guān)重要。

針灸療法作為中醫(yī)的重要組成部分，具有起效快、復(fù)發(fā)率低、副作用少的特點，尤其在止痛方面具有重要價值，已廣泛應(yīng)用于腦卒中患者的康復(fù)治療中［12-16］。近年來，由著名老中醫(yī)彭靜山教授首創(chuàng)的眼針療法治療中風(fēng)后SHS臨床報道較多，但尚無研究者從循證醫(yī)學(xué)的角度客觀分析和評價眼針治療中風(fēng)后SHS的療效和安全性。因此，筆者對眼針為主治療中風(fēng)后SHS的隨機對照試驗進行Meta 分析以及試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA），為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

本研究遵照Cochrane Handbook 以及系統(tǒng)評價和Meta 分析首選報告項目指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）執(zhí)行［17-18］。

1.1 文獻檢索策略

檢索電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）及臨床試驗注冊中心（clinical trial）、灰色文獻（www.opengrey.com）。檢索時間均從建庫—2021年6月1日。由2 名研究員使用主題詞結(jié)合自由詞的方式獨立搜索文獻。中文檢索詞：中風(fēng)后肩手綜合征；肩手綜合征；反射性交感營養(yǎng)不良；復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征；眼針；眼針療法；眶周針。英文檢索詞：reflex sympathetic dystrophy［Mesh］；complex regional pain syndrome［Mesh］；poststroke shoulder-hand syndrome［ti，ab，kw］；shoulderhand syndrome ［ti，ab，kw］；acupuncture therapy［Mesh］；eye-acupuncture［ti，ab，kw］。

1.2 納入標準

基于PICOS（P：participants；I：intervention；C：control；O：outcomes；S：study design）流程采用了以下納入標準。

1.2.1 研究類型

眼針治療中風(fēng)后肩手綜合征的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。語言限制為中文和英文。

1.2.2 研究對象

有明確診斷標準的中風(fēng)后肩手綜合征患者。西醫(yī)診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》或《各類腦血管疾病診斷要點》；中醫(yī)診斷標準參考《中風(fēng)病診斷與療效評定標準（試行）》；肩手綜合征診斷標準參考《腦卒中的康復(fù)評定與治療》?；颊咝詣e、種族、年齡、病程、病例來源均無限制。

1.2.3 干預(yù)措施

治療組：眼針療法或眼針聯(lián)合其他療法。當(dāng)治療組為眼針聯(lián)合其他療法時，必須同時給予對照組相同的治療。針具材質(zhì)、留針時間和療程均無限制。

對照組：陽性藥物或康復(fù)等非針刺療法。

1.2.4 結(jié)局指標

首要結(jié)局指標：眼針治療肩手綜合征臨床總有效率［19］。

次要結(jié)局指標：視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）；肢運動功能評測（Fugl-Meyer 評分）；不良事件［20］。

各結(jié)局指標均選取治療結(jié)束終點數(shù)據(jù)。

1.3 排除標準

①重復(fù)發(fā)表/二次分析的文獻；②無法獲取全文/數(shù)據(jù)缺失的文獻；③沒有基線評估的文獻；④眼針聯(lián)合其他針刺療法的文獻。

1.4 文獻選擇

經(jīng)過EndNote X9 剔除重復(fù)文獻后，由2 位研究人員分別按照納入標準和排除標準對所有標題和摘要進行獨立評審，審查和確定合格性研究。在初步排除不符合標準的研究后，下載并仔細閱讀標題和摘要符合標準的研究全文，最終確定納入研究，確定并記錄不符合標準的研究的原因。兩位研究人員通過討論解決分歧，如果不能達成協(xié)議，則由仲裁人作出決定。所有研究人員均為具有2年以上針灸臨床經(jīng)驗的注冊中醫(yī)醫(yī)師。

1.5 數(shù)據(jù)提取

確定最終要納入的文章后，準備預(yù)定義數(shù)據(jù)模板。2名研究員根據(jù)模板分別獨立提取和錄入數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括研究特點（第一作者、發(fā)表年份、實施地點），參與者特點（組別、人數(shù)、平均年齡、病程），干預(yù)措施（療程、頻次、實驗組類型、對照組類型），結(jié)局指標及不良事件。完成后由另一位沒有參與數(shù)據(jù)錄入的研究員進行檢查。

1.6 方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦［21］，評估所有納入RCTs的7 個主要偏倚風(fēng)險，包括隨機序列生成（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏倚），參與者盲法（實施偏倚），結(jié)果測量者盲法（測量偏倚），不完整的結(jié)局指標（失訪偏倚），選擇性報告（報告偏倚）和其他偏倚。2 名研究員獨立使用軟件Review Manager 5.4 將偏倚風(fēng)險評估為3 個等級：“高”或“低”或“不清楚”。任何分歧通過討論解決，如無法解決則由仲裁人作出決定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 15.1 軟件進行Meta 分析評價及綜合效果。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence intervals，CIs）進行統(tǒng)計學(xué)有效性分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMDs）和相應(yīng)的95%CIs進行統(tǒng)計有效性分析。統(tǒng)計學(xué)設(shè)定檢驗標準P＜0.05。以I2進行異質(zhì)性定量分析，其中I2＞50%表示納入的所有臨床研究的異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析［22］。相反，則采用固定效應(yīng)模型進行分析。本研究的目的是評價眼針治療中風(fēng)SHS 的有效性，因此，主要根據(jù)干預(yù)措施進行分類和亞組分析，以減少偏倚的風(fēng)險。根據(jù)研究需要，采用敏感性分析對結(jié)果的穩(wěn)定性進行檢驗。如果結(jié)局指標包含9 項以上的研究，則使用漏斗圖來評估發(fā)表偏倚，如果結(jié)局指標沒達到9 項研究標準，則使用Egger′s 檢驗來量化發(fā)表偏倚的顯著性，以P＜0.05 代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.8 試驗序貫分析

采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）估計Meta 分析樣本量的標準值，軟件版本為TSA 0.9.5.10 Beta。計算所需信息規(guī)模（RIS）、α 支出函數(shù)、試驗利益的連續(xù)監(jiān)測邊界和無效邊界評估。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索到332 篇文獻，其中PubMed 61 篇，Embase 126 篇，CENTRAL 19 篇，Web of Science 25 篇，CNKI 15 篇，VIP 7 篇，萬方8 篇，CBM 7 篇，灰色文獻和候選文獻參考文獻64篇。刪除重復(fù)后，剩余185篇，其中有143 篇不相關(guān)研究和12 篇非RCT 研究。在進一步閱讀全文后，有2篇研究無法獲得全文，18篇研究不符合治療組與對照組納入標準。最終，納入10 項符合標準的研究進行統(tǒng)計分析。見圖1。

2.2 納入研究的特點

納入10 篇RCTs，包括20 個干預(yù)組，1 045 例患者。有4 篇研究報道了詳細的資金資助信息［23-26］。所有研究均發(fā)表于2014年或之后。詳情見表1。

表1 納入RCT的基本特征

在10項研究中，8項研究提到了隨機序列的產(chǎn)生，其中6項研究使用了隨機數(shù)表法［25-30］，1項研究使用了軟件程序隨機法［31］，1 項研究使用了不恰當(dāng)?shù)碾S機方法［32］，其余研究未報告隨機方法。有2 項研究使用不透明的密封信封實施了分配隱藏［23-24］，1 篇研究使用了不恰當(dāng)?shù)姆峙潆[藏方法［30］，其余研究均未提及。2 篇研究進行了臨床試驗前期注冊［23-24］，其余均未提及試驗的前期研究方案。納入的研究均未使用盲法。偏倚風(fēng)險細節(jié)見表2，偏倚風(fēng)險評估詳情見圖2和圖3。

表2 偏倚風(fēng)險評估

2.3 結(jié)局指標

2.3.1 臨床總有效率

9篇研究報道了臨床總有效率，包含18個干預(yù)組，803例患者。各研究間的異質(zhì)性為I2=14.9%，說明各研究間具有較好的同質(zhì)性。選擇固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對照組，差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（RR= 1.39，95%CI= 1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001）。7 項研究的亞組分析結(jié)果顯示（RR=1.15，95%CI=1.07～1.25，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義，表明眼針+康復(fù)療法優(yōu)于常規(guī)康復(fù)療法；2 項研究亞組分析結(jié)果顯示（RR= 1.39，95%CI=1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義，表明眼針+熥療+康復(fù)臨床療效優(yōu)于熥療+康復(fù)組。敏感性分析表明，逐條去除數(shù)據(jù)點，結(jié)果穩(wěn)定。見圖4和圖5。

2.3.2 VAS評分

8 篇研究報道了VAS 評分。異質(zhì)性檢驗I2=82.2%，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明，治療組在降低VAS評分方面優(yōu)于對照組，差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-0.88，95%CI=-1.17～-0.59，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復(fù)組優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-0.85，95%CI=-1.17～-0.53，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復(fù)組優(yōu)于熥療+ 康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-1.03，95%CI=-2.00～-0.05，P= 0.000 ＜0.001）。見圖6。

2.3.3 Fugl-Meyer評分

8篇研究報道了Fugl-Meyer評分。異質(zhì)性檢驗I2=87.1%，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對照組（WMD=7.39，95%CI= 4.85～9.92，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復(fù)組優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（WMD= 7.04，95%CI=4.34～9.75，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復(fù)組與熥療+ 康復(fù)組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=9.43，95%CI=-2.95～21.81，P= 0.762 ＞0.05）。見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，圖示無明顯不對稱情況，但數(shù)據(jù)點大多在圖片下方，表明各研究精確度較低。使用Egger′s 檢驗進行發(fā)表偏倚檢測，P=0.075 ＞0.05，無明顯發(fā)表偏倚。見圖8、表3。

表3 Egger′s Test

2.5 試驗序貫分析

TSA 結(jié)果如圖9所示。本篇Meta 分析關(guān)于臨床總有效率共納入9 篇研究，包括803 例患者。關(guān)于臨床總有效率所需的實際樣本量RIS 為419。RIS 基于以下統(tǒng)計指標進行計算：I 類錯誤概率（α = 0.05），Ⅱ類錯誤概率（β = 0.2），相對風(fēng)險降低（RR= 20%）。TSA 結(jié)果顯示：z 曲線越過了傳統(tǒng)閾值（紅色虛線），也越過了TSA 閾值（下方的紅色實線），說明在滿足預(yù)期（RIS=419）之前已經(jīng)得到了一個堅實的陽性結(jié)果，即眼針療效優(yōu)于對照組的結(jié)果穩(wěn)定，無需進一步研究驗證。

2.6 不良事件和安全性

5 項研究報道了不良事件的發(fā)生［23-25，30-31］，其中3 項研究無不良事件發(fā)生［25，30-31］，其余2 項［23-24］研究僅出現(xiàn)1 例不良事件。無論治療組還是對照組，都很少有不良事件發(fā)生，偶有的不良事件也為眼針療法造成的疼痛或皮下血腫等輕微事件。

3 討論

眼針療法是彭靜山教授根據(jù)五輪八廓學(xué)說結(jié)合眼部分區(qū)并在“觀眼識病”思想指導(dǎo)下創(chuàng)立的一種微針療法［33］。彭老將人眼以瞳孔為中心分為八個區(qū)域，順時針由目內(nèi)眥起始分別為下焦區(qū)、肺-大腸區(qū)、腎-膀胱區(qū)、上焦區(qū)、肝-膽區(qū)、中焦區(qū)、心-小腸區(qū)及脾-胃區(qū)，共計13 個穴位［34］。通過刺激眼周眶緣，達到疏通經(jīng)絡(luò)、活血止痛的目的，既激發(fā)“臟腑”之功能，又起到安“神”之功效［35］，具有取穴少、操作簡便快捷等特點。有研究指出，眼針療法能改善腦部血流微循環(huán)，并提出了“眼絡(luò)于腦，通調(diào)臟腑”的理論基礎(chǔ)［36］。

本研究首次從循證醫(yī)學(xué)角度客觀驗證了眼針治療中風(fēng)后SHS的有效性及安全性。對眼針聯(lián)合康復(fù)療法與單純常規(guī)康復(fù)進行了多方面的對比。結(jié)果表明，眼針為主的治療方案對中風(fēng)后SHS 有更為顯著的療效，在降低VAS 評分和提高Fugl-Meyer 評分方面也具有一定的優(yōu)勢。TSA 結(jié)果提示本Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，證據(jù)可靠。

盡管本研究納入的文獻全部為RCT，但仍有以下局限性：①VAS評分和Fugl-Meyer評分結(jié)果的顯著異質(zhì)性是本研究納入RCTs 的局限性之一。采用I2檢驗判斷納入研究的異質(zhì)性，認為I2＜50%、I2≥50%，分別為低異質(zhì)性和高度異質(zhì)性。異質(zhì)性的來源可能由于不同的針灸師沒有統(tǒng)一的標準化治療方案（力度、角度、針刺深度都不同），而是基于各自的技術(shù)和經(jīng)驗來實施，這很可能是高度異質(zhì)性的重要來源；②納入研究的治療周期為2～4 周不等，缺乏長期療效觀察和隨訪，因此本Meta 分析結(jié)果中眼針療效僅局限于短期療效；③無安慰劑對照組，無法排除安慰劑效應(yīng)；④納入的RCT 均為來源于中國的單中心研究，可能造成偏倚風(fēng)險；⑤納入研究樣本量較小，精確度不高，多數(shù)研究缺乏分配隱藏和盲法的實施，導(dǎo)致其方學(xué)質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險較高。

未來展望：①現(xiàn)有研究缺乏對中風(fēng)后肩手綜合征患者生活質(zhì)量的評價和統(tǒng)一的臨床效度標準，進一步研究應(yīng)采用統(tǒng)一的臨床療效標準。考慮到眼針施術(shù)的特殊位置、針刺的深度以及患者面臨的恐懼感等潛在風(fēng)險，強烈建議對未來的眼針臨床試驗進行安全性評價以及患者的心理評價，逐步建立一套同質(zhì)的直接與患者獲益相關(guān)的結(jié)局指標；②但目前尚無關(guān)于眼針治療的基礎(chǔ)研究，其作用機制尚不明確，基于本研究結(jié)論，建議未來開展相關(guān)基礎(chǔ)研究明確機制，探尋眼針治療SHS 的潛在靶點，為眼針療法治療中風(fēng)后SHS提供病理生理學(xué)理論基礎(chǔ)；③未來臨床研究應(yīng)設(shè)立安慰劑對照組，排除安慰劑效應(yīng)，明確眼針療法的療效；④開展大樣本、多中心以及長期隨訪的高質(zhì)量RCTs，驗證眼針療法的長期療效，提高眼針療法有效性的證據(jù)質(zhì)量；⑤之前有研究證據(jù)表明毫針針刺、電針治療中風(fēng)后SHS 的有效性［15-16］，未來應(yīng)進行不同針灸療法治療中風(fēng)后SHS 的網(wǎng)狀Meta 分析，從循證醫(yī)學(xué)角度客觀分析不同針法療效的優(yōu)劣，為臨床決策提供最優(yōu)方案。

綜上，基于現(xiàn)有研究的證據(jù)，眼針治療中風(fēng)后SHS 有顯著療效且安全可行，為臨床上治療中風(fēng)后SHS 提供了一項更方便安全有效的治療途徑，也為今后臨床開展眼針治療其他疾病提供了新思路與方向。然而，在使用上述結(jié)論時仍然需要謹慎，因為本薈萃分析概述了局限性，需要未來進行進一步研究。