梁新雨，許永城，馮夏，王御震，趙誠，曹燁民?

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082）

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于下肢大中動脈管壁發(fā)生不可逆的病理變化，造成下肢血流受限，組織營養(yǎng)功能障礙；以間歇性跛行、小腿處酸痛不適，遠端肢體發(fā)涼、麻木疼痛等慢性缺血為主要癥狀［1-2］。對于跛行、疼痛嚴重影響生活質(zhì)量或經(jīng)保守治療無效者，血管介入治療是目前挽救肢體的首要方式，已在臨床廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計，因ASO引起的截肢率為53%～90%［3-4］。國外調(diào)查研究顯示［5-7］，相比于未接受介入干預(yù)的患者，介入后患者發(fā)生肢體不良事件和死亡的風(fēng)險增加近4 倍。因此，對于介入后再閉塞，閉塞部位側(cè)支循環(huán)部分建立以及合并病較多而不能耐受介入手術(shù)的高齡患者，積極的保守治療仍然是挽救肢體，改善生活質(zhì)量的重要方式，而中醫(yī)藥是保守治療的有效方式之一。

此外，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明［8］，在RCT 研究中，單純中醫(yī)藥治療ASO 的臨床效果，并不遜于西藥治療，且未見明顯的不良反應(yīng)。在實際工作中，由于多種治療方式并施，中醫(yī)藥在其中的治療作用尚不得而知。此外，國外的一項預(yù)后研究顯示，進行小截肢治療的患者1年內(nèi)發(fā)生大截肢不良事件的比例為17%～35%，病死率9%～49.6%［9-12］。因此識別截肢的危險因素并進行早期干預(yù)是挽救肢體，改善預(yù)后的有效方式。為此，筆者開展了一項回顧性隊列研究，采用統(tǒng)計學(xué)手段探究ASO 住院患者截肢的危險因素及中醫(yī)藥的真實臨床作用，為中醫(yī)藥的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 定義

下肢動脈硬化閉塞癥：下肢皮溫偏低，足背動脈或脛后動脈或膝下動脈波動明顯減弱或消失，或伴有典型間歇性跛行，或伴有靜息疼痛，或彩超或CTA提示下肢動脈存在中度以上的狹窄或閉塞，或ABI ≤0.9。合并病方面：服用相關(guān)治療藥物，存在相關(guān)疾病病史。飲酒或吸煙：目前戒斷不足1 個月或仍處于飲酒或吸煙狀態(tài)。潰瘍：足部全層皮膚的破潰累及或不累及肌腱、骨膜等軟組織。中醫(yī)藥治療的定義：ASO住院患者的中醫(yī)藥治療方式主要包括口服湯藥/顆粒劑和中藥提取物靜脈輸注兩種方式，筆者根據(jù)是否采用中醫(yī)藥治療以及治療時間劃分，中醫(yī)藥治療為采用其中一種或兩種方式連續(xù)治療至少7 d，其他情況均定義為未采用中醫(yī)藥治療。截肢：截肢指通過關(guān)節(jié)或骨骼切除下肢的任何部分，以踝部以下部位的切除手術(shù)為小截肢（包括足趾部、足跖骨部截肢），踝部以上的切除手術(shù)為大截肢。

1.2 病例來源

2019年1月—2020年12月于上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科第一診斷或次要診斷為下肢動脈硬化閉塞癥的住院患者（RutherfordⅠ～Ⅲ，category 1～5）。由于本研究屬于回顧性研究，已進行了免倫理申請。

1.3 納入標準

存在雙下肢皮溫偏低或較對側(cè)偏低，足背動脈或脛后動脈或膝下動脈波動變?nèi)趸蛳?，或伴有間歇性跛行癥狀，或伴有靜息疼痛，或伴有足部潰瘍或局部壞疽，且CTA或彩超結(jié)果提示明確的股淺、股腘、膝下等下肢動脈存在中度以上狹窄或閉塞或單雙側(cè)ABI ≤0.9，年齡50歲以上，住院時間至少5 d，有完整的住院數(shù)據(jù)記錄。

1.4 排除標準

僅有ASO 的相關(guān)癥狀而無CTA 或彩超結(jié)果提示下肢血管明顯狹窄或閉塞或無ABI 結(jié)果者，免疫學(xué)指標存在異常者，懷疑血栓閉塞脈管炎、雷諾綜合征者，年齡小于50 歲者，入院時雙側(cè)曾行踝上截肢者，合并腎衰或正在進行透析的患者，住院期間行介入干預(yù)者，住院時間不足5 d。

1.5 觀察指標

住院患者的一般臨床特征（年齡、性別、病情程度、合并病和實驗室指標等），中醫(yī)藥使用情況，截肢水平，住院時間。

1.6 數(shù)據(jù)收集、管理與分析

采用Epidata 3.1軟件建立ASO住院患者的隊列研究數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)，并導(dǎo)出至Excel 2010軟件中，統(tǒng)計中醫(yī)藥使用情況和截肢情況。使用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，分類變量采用頻數(shù)或率（%）表示。單因素回歸和方差分析探究變量間相關(guān)性，多元Logistic 回歸分析法和多重線性回歸分析法探究截肢的危險因素和中醫(yī)藥的臨床作用。如數(shù)據(jù)缺失值，則根據(jù)缺失的類型采用多重插補法進行填補。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究病例

根據(jù)相關(guān)標準篩選住院病例，對于多次住院者，將發(fā)生截肢事件的住院數(shù)據(jù)納入研究，若未發(fā)生截肢事件，則納入最后一次的住院數(shù)據(jù)。病例篩選流程見圖1。

2.2 臨床特征

2.2.1 一般情況

本研究共納入230例不同程度的ASO住院患者，根據(jù)住院患者是否進行了截肢治療分為兩組，具體情況見表1。

表1 ASO住院患者的一般情況

2.2.2 住院患者截肢情況

符合條件的住院患者230 例，共有124 例（53.9%）住院患者進行了不同水平的截肢治療，其中小截肢比例約為46.1%。見表2。

表2 截肢情況

2.2.3 中醫(yī)藥的使用情況

住院期間中醫(yī)藥的治療原則主要是祛除病邪，包括軟堅清脈法和清熱解毒祛濕法。中醫(yī)藥使用率為85.7%，平均治療時間為（6.2±4.3）d。見表3。

表3 中醫(yī)藥治法情況表

3 多因素Logstic 回歸分析

結(jié)合單因素相關(guān)性分析和逐步回歸分析法結(jié)果，從人口一般特征、病情程度、合并病以及實驗室指標等方面選取變量進行多因素Logstic 回歸分析。發(fā)現(xiàn)：入院前截肢/介入史（OR2.44［1.02，5.85］，P=0.04）、足部潰瘍（OR2.44［1.04，5.75］，P=0.04）、后足跖/足跟部潰瘍（OR7.96［1.50，42.40］，P=0.02）、慢支/COPD史（OR4.62［1.34，12.99］，P= 0.02）、入院時血糖水平（OR1.11［1.01，1.22］，P=0.03）、入院時中重度貧血（OR2.93［1.07，8.05］，P= 0.04）是住院期間發(fā)生截肢的獨立危險因素。具體見表4。

表4 截肢二分類Logstic回歸分析結(jié)果

4 中醫(yī)藥治療的真實臨床作用

4.1 中醫(yī)藥治療對截肢的影響

基于表4 的多因素Logstic 回歸分析結(jié)果，在糾正年齡，足部潰瘍，已知病史和血管狹窄程度的影響后，筆者發(fā)現(xiàn)積極降脂治療（OR4.27［1.64，11.16］，P=0.01），抗血小板/抗凝治療（OR0.38［0.17，0.88］，P=0.02），中醫(yī)藥治療（OR0.22［0.10，0.50］，P= 0.00）能夠降低截肢的發(fā)生，而尚未發(fā)現(xiàn)降糖治療（OR0.65［0.10，4.25］，P= 0.65），降壓治療（OR0.01［0.38，10.51］，P=0.41）對截肢有積極影響作用。見表5。

表5 多因素logstic 回歸分析結(jié)果

4.2 中醫(yī)藥治療對住院時間的影響

基于表4 的多因素Logstic 回歸分析結(jié)果，筆者在糾正年齡，已知病史，下肢血管閉塞程度，下肢潰瘍，壞疽及合并?。ㄌ悄虿?，冠心?。┑挠绊懞螅l(fā)現(xiàn)降脂治療（B=-0.16［-3.75，-0.17］，P=0.03）和中醫(yī)藥治療（B=-0.16［-3.41，-0.82］，P=0.02）是縮短住院時間的獨立影響因素。見表6。

表6 多因素線性回歸分析結(jié)果

5 討論

下肢動脈硬化閉塞癥是一類慢性進展性疾病，與心腦血管動脈硬化具有共同的危險因素［13］。該病好發(fā)于中老年人，下肢往往表現(xiàn)為慢性缺血性改變（下肢麻木冷痛，汗毛稀少/脫落，皮膚蒼白色等），起病隱匿，預(yù)后較差，若不及時治療會導(dǎo)致不同程度的截肢，甚至引起急性心腦血管事件而死亡［2，13-14］。小截肢是臨床更為常見的不良事件，也是ASO 患者發(fā)生大截肢和死亡的高危因素［9-12］。因此早期識別高危因并進行干預(yù)，是改善預(yù)后的重要方式。

國外大樣本調(diào)查的研究顯示［15-17］，PAD 住院患者的踝下截肢發(fā)生率為5.2%～15%，下肢截肢發(fā)生率約為8.6%～16.8%。本研究小截肢發(fā)生率為46.1%，總截肢率約為53.9%，遠高于國外的調(diào)查研究，這可能與國內(nèi)ASO 早期篩查和有效的干預(yù)不足有關(guān)。由于下肢長期的供血不足，側(cè)支循環(huán)建立不充分以及局部難以形成有效血藥濃度等因素，足部潰瘍難以愈合和截肢的風(fēng)險非常高。筆者研究發(fā)現(xiàn)，相對于無足部潰瘍者，足趾部潰瘍、后足跖和足跟部潰瘍患者踝下截肢的風(fēng)險分別增加了1.44 倍和6.96 倍，這與其他報道相似［18］。長期的肺功能障礙和炎癥狀態(tài)是慢性支氣管炎/COPD 患者的基本的病理基礎(chǔ)。研究顯示［19-20］，體內(nèi)循環(huán)氧供的不足在遠心端部位的表現(xiàn)更為明顯，加重組織的營養(yǎng)障礙甚至引起肢端壞死，而體內(nèi)慢性炎癥的長期刺激，會加速內(nèi)皮細胞的凋亡或抑制新生血管的形成，阻礙側(cè)支循環(huán)建立。這與本研究結(jié)果相似，單因素分析顯示COPD 患者的截肢與否具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），多因素回歸分析調(diào)整其他因素的影響后，筆者發(fā)現(xiàn)相對于其他人群，ASO 患者合并COPD 的截肢風(fēng)險增加了約3.62 倍。血清血紅蛋白含量是反應(yīng)機體貧血狀態(tài)的一種常見實驗室指標，血紅蛋白水平直接關(guān)系著機體組織的營養(yǎng)障礙。經(jīng)過多因素回歸分析，筆者發(fā)現(xiàn)相對于輕度或正常者，中重度貧血的ASO 患者截肢的風(fēng)險增加了約1.93 倍。此外，既往文獻顯示［3，20］，截肢史/血管重建史的ASO 患者往往有更差的預(yù)后和更高的再截肢風(fēng)險。經(jīng)過多因素回歸分析，筆者發(fā)現(xiàn)截肢史/血管重建史的ASO 患者截肢風(fēng)險比（OR）為2.44（CI［1.02-5.85］，P=0.04）。

截肢作為ASO 患者的不良事件，無法采用隨機對照試驗研究中醫(yī)藥治療對截肢的影響，而回顧性隊列研究則存在明顯優(yōu)勢，在一定程度上能夠證明發(fā)生的因果關(guān)系。本研究選用回顧性隊列研究方法，采用回歸分析控制混雜因素，旨在初步探索中醫(yī)藥治療ASO的真實作用。

對于ASO 的住院患者，足踝下截肢是臨床上更為常見的不良結(jié)果［11］。ASO住院患者入院時往往處于疾病的急性進展期，常伴有下肢明顯冷痛，伴有局部潰破或發(fā)黑壞死/壞疽等，治療上筆者采用降壓、降脂、抗聚、改善微循環(huán)治療外，加用中藥治療和中藥提取物靜脈輸注。在糾正年齡、病程、血管閉塞程度等因素的影響后，控糖治療（B=-0.43，OR0.65［0.10，4.25］）和降壓治療（B=0.70，OR2.01［0.38，10.51］）對ASO 患者并沒有展現(xiàn)出獲益，而積極降脂治療（B =-1.45，OR4.27［1.64，11.16］），抗聚治療（B =-0.96，OR0.38［0.17，0.88］），中醫(yī)藥治療（B=-1.51，OR0.22［0.10，0.05］）均帶來不同程度的獲益。這提示臨床上對于ASO 患者規(guī)范化二級預(yù)防用藥聯(lián)合中醫(yī)藥或許是延緩病情發(fā)展，改善癥狀最為有效的方式。

ASO住院患者往往伴有高齡，多種內(nèi)科疾病，住院時間的延長不僅意味醫(yī)療費用的增加，而且有更高院內(nèi)感染發(fā)生率，以及更差的預(yù)后（如：大截肢，死亡，再入院率等）［21-22］。國外研究顯示［22］，住院時間的延長與出院后30 d內(nèi)大截肢和心腦血管不良事件的發(fā)生具有相關(guān)性。筆者在糾正了患者年齡，足部潰瘍壞疽，合并病，營養(yǎng)狀態(tài)等因素影響后，發(fā)現(xiàn)降脂治療（B= -2.11［-3.70，-0.13］，P=0.03）和中醫(yī)藥治療（B=-0.17［-3.44，-0.38］，P=0.01）是縮短住院時間獨立影響因素。

該研究提示，截肢史/血管重建史，慢支/COPD史，中重度貧血，足趾潰瘍，后足跖/足跟部潰瘍是ASO 患者發(fā)生踝下截肢獨立高危因素，而中醫(yī)藥治療在一定程度上能夠降低踝下截肢發(fā)生風(fēng)險，縮短住院時間。