劉濤 盛慶豐 劉江斌 徐偉玨 蔣莎義 楊秀軍 呂志寶

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院普外科，上海 200040

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是嬰幼兒及兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，來(lái)源于神經(jīng)嵴，可發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)及沿頸部至盆腔的交感神經(jīng)節(jié)鏈上[1-2]。臨床上超過(guò)50%的NB患兒初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3-4]。目前基于風(fēng)險(xiǎn)分層的患兒管理方案尚不統(tǒng)一，既有應(yīng)用較為廣泛的兒童腫瘤協(xié)作組(the Children’s Oncology Group，COG)方案，也有近年提出的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組(International Neuroblastoma Risk Group classification system，INRG)方案等[5]。有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是臨床分期的主要指標(biāo)，具有重要的預(yù)后評(píng)估意義。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道，在6508例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中，有3496(54%)例存在明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中骨髓轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、皮膚轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等[4]。臨床上關(guān)于不同轉(zhuǎn)移部位對(duì)患兒預(yù)后的影響研究相對(duì)較少，特別是INSS 4期患兒。本研究旨在探討影響INSS 4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒3年無(wú)事件生存率(event-firee survival,EFS)的相關(guān)因素。

材料與方法

一、研究方法

回顧性分析2014年4月至2020年4月經(jīng)上海市兒童醫(yī)院確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒(包括初診初治病例及全國(guó)各地轉(zhuǎn)診病例)臨床資料。神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷依據(jù)為病理或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合兩者之一即可確定。①病理診斷：腫瘤組織于光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷依據(jù)[5]。②臨床診斷：骨髓涂片或活檢顯示特征性神經(jīng)母細(xì)胞，同時(shí)患兒有尿液(或血清)兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高[5]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①按照本院神經(jīng)母細(xì)胞瘤診治方案完善影像學(xué)檢查，骨掃描或PET-CT、骨髓穿刺檢查診斷為INSS 4期； ②按照本院神經(jīng)母細(xì)胞瘤診治方案進(jìn)行治療，未在外院行化療或手術(shù)者。共68例患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

參考INRG方案及本院神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方案，收集與患兒預(yù)后相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查資料[6]。①首診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：包括24小時(shí)尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid，VMA)、血清神經(jīng)元烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)； ②首診時(shí)影像學(xué)檢查結(jié)果，包括頭顱、胸部、腹部、盆腔CT或MRI檢查結(jié)果，單側(cè)髂后骨髓涂片及全身骨掃描或PET-CT檢查結(jié)果。按照INSS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，將4s期以外的存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NB定義為4期。本研究納入68例患兒中不包括4s期病例。4s期NB定義為年齡<12個(gè)月，原發(fā)病灶為Ⅰ、Ⅱ期NB，僅伴有肝轉(zhuǎn)移、皮膚轉(zhuǎn)移，或骨髓涂片分類(lèi)顯示腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)低于10%。本研究中活檢或手術(shù)切除腫瘤所取組織學(xué)標(biāo)本由上海市兒童醫(yī)院病理科進(jìn)行分析，且進(jìn)行INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi)[6]。

二、分組與治療方案

治療方案由本院多學(xué)科診療模式(multi disciplinary team，MDT)根據(jù)本院NB治療方案研究確定。

(一)INSS 4期患兒危險(xiǎn)度分組情況

本院2017年12月前NB治療方案(NB-2009)中INSS 4期患兒危險(xiǎn)度分組： ①無(wú)MYCN資料患兒：≤18月齡者為中危組；>18月齡者為超高危組。②有MYCN資料患兒：年齡12～18個(gè)月、MYCN未擴(kuò)增者，年齡≤12個(gè)月、MYCN擴(kuò)增者為中危組；年齡12～18個(gè)月、MYCN擴(kuò)增者為高危組；年齡>18個(gè)月者為超高危組。2017年12月后NB治療方案(NB-2016)中INSS 4期患兒危險(xiǎn)度分組：≤18月齡且MYCN未擴(kuò)增者為中危組；≤18月齡且MYCN擴(kuò)增者為高危組；年齡>18個(gè)月者為超高危組。

(二)本院NB化療方案

根據(jù)危險(xiǎn)度分組，2014—2015年中危組采取OPAC、OPEC方案交替，高危組采取A、B方案，2016年以后新增的超高危組采取TOPO方案，具體化療方案見(jiàn)表1。中危組化療前或化療中(約4個(gè)療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至部分緩解(very good partial response,VGPR)后4個(gè)療程，總療程不超過(guò)12個(gè)(NB-2016：不超過(guò)8個(gè)療程)，必要時(shí)行二次手術(shù)，化療結(jié)束后予13-順式-維甲酸(13-cis-RA)共6個(gè)月。

高危組化療前或化療中(約4個(gè)療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至VGPR后4個(gè)療程，總療程不超過(guò)12個(gè)(NB-2016：不超過(guò)10個(gè)療程)，常規(guī)化療結(jié)束后予自身造血干細(xì)胞治療1次，?；熀笮?3-cis-RA共6個(gè)月。

超高危組于化療過(guò)程中(約4個(gè)療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至VGPR后4個(gè)療程(NB-2016：6個(gè)療程)，總療程不超過(guò)12個(gè)(NB-2016：不超過(guò)10個(gè)療程)，常規(guī)化療結(jié)束后行自身造血干細(xì)胞支持下強(qiáng)化療，?；熀?3-cis-RA共6個(gè)月。

高危及超高危組復(fù)發(fā)者預(yù)后極差，個(gè)體化治療可考慮細(xì)胞免疫治療。高危組、極高危組年齡>2歲者(NB-2016：年齡>18個(gè)月)在治療結(jié)束時(shí)予瘤窩放療，劑量為擴(kuò)大野21.6 Gy，縮野14.4 Gy。

四、隨訪(fǎng)方案

采用電話(huà)隨訪(fǎng)、門(mén)診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。無(wú)事件生存率為診斷至發(fā)生事件時(shí)間或末次隨訪(fǎng)時(shí)間。事件包括疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或任何原因所致的死亡。失訪(fǎng)定義為治療結(jié)束后超過(guò)6個(gè)月未隨訪(fǎng)，末次隨訪(fǎng)時(shí)間截至2021年7月15日。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算生存率，組間生存率的比較采用Long Rank檢驗(yàn)，對(duì)有差異的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 NB化療方案 (NB-2009)Table 1 Chemotherapy regimens of NB (NB-2009)方案及藥物劑量(mg/m2)給藥時(shí)間給藥方式OPAC方案 長(zhǎng)春新堿(VCR)1.50D1靜推 環(huán)磷酰胺(CTX)1200.00D1靜滴 順鉑(CDDP)*90.00D2靜滴 阿霉素(ADR)30.00D4靜滴OPEC方案 長(zhǎng)春新堿(VCR)1.50D1靜推 環(huán)磷酰胺(CTX)1 200.00D1靜滴 順鉑(CDDP)*90.00D2靜滴 依托泊苷(VP-16)160.00D4靜滴A方案 長(zhǎng)春新堿(VCR)1.50D1、D8靜推 環(huán)磷酰胺(CTX)1 000.00D1、D2靜滴 順鉑(CDDP)25.00D1～D5靜滴 依托泊苷(VP-16)100.00D1～D5靜滴B方案 異環(huán)磷酰胺(IFOS)1 500.00D1～D5靜滴 吡喃阿霉素(THP)30.00D1靜滴 卡鉑(CBP)550.00D2靜滴CTX+TOPO 方案 環(huán)磷酰胺(CTX)400.00D1～D5靜滴 托泊替康(TOPO)1.20D1～D5靜滴CDDP+VP-16 方案 順伯(CDDP)50.00D1～D4靜滴 依托泊苷(VP-16)200.00D1～D3靜滴CTX+DOXO+VCR+MESNA方案 環(huán)磷酰胺(CTX)1 800.00D1～D2靜滴 去甲氧柔紅霉素(DOXO)25.00D1～D3靜滴 長(zhǎng)春新堿(VCR)0.67D1～D3靜推 美司鈉(MESNA)420.00D1～D2靜滴 注 年齡<12個(gè)月或體重<12 kg者,化療藥物劑量按照原劑量的75%; *NB-2016中危組治療方案中將順鉑(CDDP)更改為卡鉑(CBP)550 mg/m2,D2,靜脈輸入

結(jié) 果

一、基本情況

68例INSS 4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中，男46例，女22例，年齡7～120個(gè)月，中位年齡35個(gè)月。腫瘤原發(fā)于頸部1例、胸部11例、腹部或盆腔54例，2例原發(fā)部位不明確。所有患兒經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷，按INPC形態(tài)學(xué)分型，7例為節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)混合型；19例為NB分化型；17例為NB未分化或分化差型；25例為NB化療后改變，無(wú)法進(jìn)一步分型。在43例INPC形態(tài)學(xué)明確的患兒中，8例(18.6%)經(jīng)臨床診斷于病理分型前已接受化療。61例首診時(shí)行24 h尿VMA檢查患兒中，26例(38.2%)升高。65例首診時(shí)行血清LDH檢查患兒中，37例(54.4%)LDH>587 U/L[6]。65例首診時(shí)行血清NSE檢測(cè)患兒中，27例(39.7%)NSE>370 ng/mL(本院實(shí)驗(yàn)室參考上限值為370 ng/mL)。55例經(jīng)熒光原位雜交(FISH)法檢測(cè)MYCN基因，其中15例MYCN基因擴(kuò)增陽(yáng)性(FISH方法擴(kuò)增5倍，即1個(gè)細(xì)胞內(nèi)≥10個(gè)MYCN拷貝)。48例(70.6%)骨髓轉(zhuǎn)移，47例(69.1%)骨轉(zhuǎn)移，17例(25%)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例(13.2%)肝轉(zhuǎn)移，5例(7.4%)腦轉(zhuǎn)移，4例(5.9%)眼眶轉(zhuǎn)移，胸膜、皮膚等其他部位轉(zhuǎn)移20例(29.4%)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移或眼眶轉(zhuǎn)移[8]。22例為單部位轉(zhuǎn)移，23例為2個(gè)部位轉(zhuǎn)移，12例為3個(gè)部位轉(zhuǎn)移，5例為4個(gè)部位轉(zhuǎn)移，4例為5個(gè)部位轉(zhuǎn)移，1例為6個(gè)部位轉(zhuǎn)移，1例為7個(gè)部位轉(zhuǎn)移。極高危組55例(80.9%)，中危組10例(14.7%)，高危組3例(5.4%)。平均隨訪(fǎng)時(shí)間21個(gè)月(范圍為1～60個(gè)月)，6例失訪(fǎng)。

二、INSS 4期NB患兒3年EFS相關(guān)因素分析

將年齡、血清LDH、血清NSE、24小時(shí)尿VMA、MYCN基因擴(kuò)增、INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi)、轉(zhuǎn)移部位等納入單因素分析，結(jié)果顯示血清LDH>587 U/L、血清NSE>370 ng/mL、MYCN基因擴(kuò)增、骨轉(zhuǎn)移及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移與患兒3年EFS相關(guān)，詳見(jiàn)表2。將年齡、血清LDH、血清NSE、INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi)、MYCN基因擴(kuò)增、骨轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移納入Cox回歸分析，結(jié)果顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移(RR=4.179，95%CI=1.112～15.703，P=0.034)及血清LDH>587 U/L(RR=3.729，95%CI=1.116～12.466，P=0.033)是INSS 4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒3年EFS的獨(dú)立預(yù)后影響因素，詳見(jiàn)表3。

討 論

隨著神經(jīng)母細(xì)胞瘤潛在可操作靶點(diǎn)的增加[如抑制間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)相關(guān)RAS-MAPK和PI3K-AKT通路、MYCN基因依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、激活凋亡通路等]，新藥物的開(kāi)發(fā)[如二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(disialoganglioside，GD2)抗體、ALK抑制劑克唑替尼(Crizofinib)等]，新預(yù)后指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)以及人們對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分子機(jī)制的逐步理解，患兒的預(yù)后逐漸改善，但也給試驗(yàn)人員和臨床醫(yī)生帶來(lái)重大挑戰(zhàn)[9-13]。Fletcher等[9]提議通過(guò)臨床試驗(yàn)研究，早期識(shí)別治療失敗風(fēng)險(xiǎn)極高的患兒，從而將新藥物測(cè)試對(duì)象從復(fù)發(fā)或難治性患兒轉(zhuǎn)至新診斷患兒。在新診斷患兒中，早期識(shí)別復(fù)發(fā)或難治性患兒成為關(guān)鍵之一，但目前尚缺乏在新診斷或診斷不久后即可預(yù)測(cè)晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立臨床或生物學(xué)標(biāo)志物。

有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是初診腫瘤患兒臨床評(píng)估的重點(diǎn)，是主要臨床分期依據(jù)，與患兒預(yù)后密切相關(guān)。但不同轉(zhuǎn)移部位對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后的影響尚無(wú)定論。本研究結(jié)果顯示，骨髓為最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，隨后依次為骨、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，與文獻(xiàn)報(bào)告相符[14-16]。Morgenstern等[17]回顧性分析2 250例INSS 4期患兒臨床資料，將涉及的轉(zhuǎn)移部位分為八類(lèi):骨髓、骨、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肝臟、皮膚、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他，并發(fā)現(xiàn)存在骨髓轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、其他部位轉(zhuǎn)移的患兒5年EFS較低。Saarinen等[18]對(duì)高危組NB患兒進(jìn)行預(yù)后因素分析，認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，但該研究?jī)H分析了骨及骨髓兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位。Moreno等[19]對(duì)1 820例高危組患兒(超過(guò)18月齡的INSS 4期患兒)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，骨髓轉(zhuǎn)移、LDH、MYCN可作為篩選超高危組的指標(biāo)，與患兒不良預(yù)后有關(guān)。蘇雁等[14]發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移是MYCN未擴(kuò)增高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后不良的相關(guān)因素。納入研究對(duì)象的不同以及不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療方案的差異可能導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同。我們的研究?jī)H發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患兒預(yù)后較差，骨髓轉(zhuǎn)移對(duì)患兒預(yù)后的影響不明顯，造成這一差異的原因可能是伴骨轉(zhuǎn)移NB多見(jiàn)于18月齡以上患兒，且大部分同時(shí)伴骨髓轉(zhuǎn)移，骨髓轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[14]。我們的研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是4期NB患兒獨(dú)立預(yù)后影響因素，與早先研究結(jié)果一致[21]。目前除這些部位的轉(zhuǎn)移與患兒不良預(yù)后有關(guān)以外，Morgenstern等[22]的研究顯示，僅有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患兒預(yù)后良好的指標(biāo)，其原因可能與腫瘤生物學(xué)因素有關(guān)，如更高的分化程度、更低的MKI指數(shù)等。

表2 INSS 4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后相關(guān)因素分析Table 2 Prognostic analysis of patients with stage 4 NB項(xiàng)目3年EFSP值項(xiàng)目3年EFSP值年齡轉(zhuǎn)移部位 小于18月齡56%0.679 無(wú)骨髓轉(zhuǎn)移44%0.343 大于18月齡26% 有骨髓轉(zhuǎn)移38%LDH(U/L) 無(wú)骨轉(zhuǎn)移62%0.049 ≤58768%0.002 有骨轉(zhuǎn)移16% >58713% 無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37%0.247NSE(ng/mL) 有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49% ≤37045%0.038 無(wú)肝轉(zhuǎn)移36%0.579 >37014% 有肝轉(zhuǎn)移23%24小時(shí)尿VMA 無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移39%0.033 升高17%0.453 有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移15% 未升高41% 無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移61%0.296原發(fā)部位 有其他部位轉(zhuǎn)移46% 頸/胸40%0.750轉(zhuǎn)移部位數(shù)目 腹/盆60% 單部位轉(zhuǎn)移45%0.230MYCN基因 多部位轉(zhuǎn)移53% 未擴(kuò)增51%0.017 ≤2個(gè)部位44%0.137 擴(kuò)增0% >2個(gè)部位23%INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi) ≤3個(gè)部位69%0.104 GNB混合型38%0.207 >3個(gè)部位44% NB分化型76% ≤4個(gè)部位66%0.599 NB未分化或分化差型21% >4個(gè)部位53%隨訪(fǎng)期間預(yù)后分組 ≤5個(gè)部位66%0.225 中危組68%0.042 >5個(gè)部位0% 高危組37% 極高危組26%

表3 INSS 4期NB患兒Cox回歸分析結(jié)果Table 3 Cox regression analysis of patients with stage 4 NB變量回歸系數(shù)(b)標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)Wald χ2值自由度(df)P值相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)RR的95%可信區(qū)間年齡-0.7720.644 1.43610.2310.4620.131～1.633LDH(U/L) 1.3160.616 4.56910.0333.7291.116～12.466NSE(ng/mL) 0.0060.523<0.00110.9901.0060.361～2.803骨轉(zhuǎn)移 0.8610.563 2.33510.1272.3650.784～7.133顱內(nèi)轉(zhuǎn)移 1.4300.675 4.48210.0344.1791.112～15.703MYCN基因擴(kuò)增-0.4890.546 0.80410.3700.6130.210～1.787INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi) NB分化型-0.8110.520 2.43510.1190.4440.161～1.231 NB未分化或分化差型-0.6410.801 0.63910.4240.5270.110～2.534

關(guān)于不同轉(zhuǎn)移部位對(duì)NB患兒預(yù)后的影響，除上述定性研究外，近年來(lái)亦有相關(guān)定量研究結(jié)果的文獻(xiàn)報(bào)道，如湯夢(mèng)婕等[16]研究了單部位轉(zhuǎn)移或多部位轉(zhuǎn)移對(duì)患兒預(yù)后的影響，并發(fā)現(xiàn)單部位轉(zhuǎn)移患兒與多部位轉(zhuǎn)移患兒的5年總體生存率(overall survival,OS)、5年EFS均無(wú)明顯差異，這與我們的研究結(jié)果一致。我們進(jìn)一步分析了轉(zhuǎn)移部位數(shù)目對(duì)患兒預(yù)后的影響，亦未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目與患兒預(yù)后相關(guān)。但Morgenstern等[17]研究發(fā)現(xiàn)單部位轉(zhuǎn)移患兒的5年EFS明顯高于多部位轉(zhuǎn)移者，且在年齡小于18個(gè)月或年齡大于18個(gè)月的亞組分析中均有相同結(jié)論，但患兒5年EFS不隨轉(zhuǎn)移部位數(shù)目的增多而降低，即有2～3個(gè)部位轉(zhuǎn)移的患兒與有4～6個(gè)部位轉(zhuǎn)移的患兒相比，5年EFS無(wú)明顯差異。以上研究均未涉及單部位轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷對(duì)患兒預(yù)后的影響。目前INRG選擇123I-MIBG作為全身骨掃描的首選掃描技術(shù)，其結(jié)果解讀中引入了半定量評(píng)分方法學(xué)，目前常用的有改良Curie score(每個(gè)分區(qū)無(wú)受累部位計(jì)0分，有1個(gè)受累部位計(jì)1分，2個(gè)或以上部位計(jì)2分，超過(guò)50%受累計(jì)3分，評(píng)分之和最高為30分)和SIOPEN score(每個(gè)分區(qū)無(wú)累及部位計(jì)0分，有1個(gè)受累部位計(jì)1分，2個(gè)散在受累部位計(jì)2分，3個(gè)散在累及部位計(jì)3分，超過(guò)3個(gè)散在累及部位或1個(gè)彌漫性部位且范圍小于受累骨骼的50%計(jì)4分，彌漫性累及且范圍在50%～95%之間計(jì)5分，整個(gè)骨骼受累計(jì)6分，評(píng)分之和最高為72分)[23-24]。Yanik等[25]在一項(xiàng)納入280例INSS 4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的研究中發(fā)現(xiàn)，改良Curie score能有效評(píng)估患兒預(yù)后。Decarolis等[26]比較了兩種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)1歲以上INSS 4期NB患兒的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，發(fā)現(xiàn)初診時(shí)Curie score≤2分、SIOPEN score≤4分的患兒預(yù)后較好，即骨轉(zhuǎn)移的腫瘤負(fù)荷對(duì)患兒預(yù)后的評(píng)估有一定指導(dǎo)意義。

Morgenstern等[22]發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移與年齡有密切關(guān)系，有無(wú)肝轉(zhuǎn)移對(duì)其5年EFS無(wú)影響，與我們的研究結(jié)果一致。而在大于18月齡患兒中，肝轉(zhuǎn)移對(duì)其5年ESF影響明顯(HR=2.12)。但當(dāng)患兒應(yīng)用造血干細(xì)胞移植治療后，即使有不同轉(zhuǎn)移部位，其5年生存率也沒(méi)有明顯差異，說(shuō)明治療方案的差異對(duì)預(yù)后有較大影響。我們并未發(fā)現(xiàn)INPC形態(tài)學(xué)分類(lèi)對(duì)患兒預(yù)后評(píng)估的指導(dǎo)意義，原因之一可能是受化療影響，本研究中25例(36.8%)患兒病理結(jié)果提示為NB化療后改變，不能進(jìn)一步進(jìn)行亞型分析；另有8例在化療后明確病理亞型，但化療可能會(huì)使腫瘤在組織病理學(xué)上逐漸成熟[27]。此外，本研究為單中心回顧性研究，且病例數(shù)較少，后續(xù)還需多中心、大樣本的研究以提高結(jié)果的可信度。

綜上，INSS 4期NB患兒中，骨髓轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，其次為骨轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及血清LDH>587 U/L是INSS 4期NB患兒3年EFS的獨(dú)立預(yù)后影響因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為劉濤，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為劉濤、盛慶豐、呂志寶，數(shù)據(jù)收集與分析劉濤，論文結(jié)果撰寫(xiě)為劉濤，論文討論分析為劉江斌、徐偉玨、蔣莎義、楊秀軍