儲(chǔ)海，馬凱，鄭純

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院眼科，安徽 合肥 230001)

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是眼科常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管病變，受缺氧缺血環(huán)境的影響，視網(wǎng)膜黃斑區(qū)會(huì)積聚大量的液體，產(chǎn)生水腫癥狀(黃斑水腫)，導(dǎo)致患者視力下降[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有300萬(wàn)人罹患CRVO黃斑水腫，且好發(fā)于>40歲的人群，給中老人視力及生活帶來(lái)嚴(yán)重影響[2]。既往臨床主要采用激光光凝術(shù)治療CRVO黃斑水腫，但視力改善效果不明顯[3]。近年研究[4]發(fā)現(xiàn)，CRVO黃斑水腫的病理變化與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的異常表達(dá)、微血管結(jié)構(gòu)變化、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，由此開(kāi)啟抗VEGF治療的新模式。雷珠單抗注射液是目前最具代表性的抗VEGF藥物，經(jīng)證實(shí)能夠改善黃斑水腫及視力狀況，但療效慢，甚至需要多次追加注射次數(shù)才能達(dá)到較好的效果[5]。本研究將雷珠單抗與激光光凝術(shù)聯(lián)合用于治療CRVO黃斑水腫，旨在探討其療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年3月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院收治的106例CRVO繼發(fā)黃斑水腫患者為研究對(duì)象，按照治療方案不同對(duì)照組和觀察組，每組各53例。對(duì)照組中，男性30例，女性23例；年齡29～75歲，平均(45.28±6.77)歲；病程5～30 d，平均(14.23±4.50)d；左眼22例，右眼31例。觀察組中，男性29例，女性24例；年齡32～77歲，平均(46.03±6.84)歲；病程3～30 d，平均(14.05±4.61)d；左眼25例，右眼27例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)臨床診斷為CRVO繼發(fā)黃斑水腫，且均為單眼；(3)最佳矯正視力(est corrected visual acuity，BCVA)<0.6，黃斑中心凹厚度(entral macular thickness，CMT)>300um；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他影響視力的眼部疾病者，如青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變等；(2)伴有白內(nèi)障、玻璃體積血等影響眼底檢查者；(3)既往有眼部手術(shù)史或玻璃腔內(nèi)注射史、抗VEGF治療史或光凝治療史者。

1.2 方法

對(duì)照組僅采用激光光凝術(shù)(格柵狀光凝)治療：治療前30 min和5 min，分別采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液、鹽酸鹽酸丙美卡因滴眼液滴對(duì)術(shù)眼進(jìn)行擴(kuò)瞳、麻醉，患者按指示端坐于激光光凝治療儀前，然后設(shè)置相應(yīng)參數(shù)：波長(zhǎng)532 nm，輸出功率100～150 mW，曝光時(shí)間 0.1 ms，光斑直徑為100～200 μM，光斑間隔1個(gè)光斑直徑，范圍黃斑中心500 μM以外區(qū)域。觀察組采用雷珠單抗注射液(novartis pharma schweiz AG，商品名：諾適得)+激光光凝術(shù)治療：先進(jìn)行雷珠單抗玻璃體腔注射，7 d后再行激光光凝術(shù)。玻璃體腔注射具體過(guò)程如下：從術(shù)前3 d開(kāi)始，每天采用左氧氟沙星滴眼液滴注患眼，4次/d；手術(shù)當(dāng)天，患者取仰臥位于手術(shù)床，將鹽酸丙美卡因滴眼液滴滴注于患眼進(jìn)行麻醉， 1次/5 min，共3次。觀察到麻醉起效后，使用開(kāi)瞼器撐開(kāi)眼瞼，分別使用聚維酮、生理鹽水沖洗結(jié)膜囊；之后，常規(guī)消毒鋪巾，將裝有0.5 mg雷珠單抗的注射器沿患眼角膜緣后3.5～4.0 mm部位垂直進(jìn)針，緩慢將藥液注入玻璃體腔內(nèi)，迅速拔出針頭并用無(wú)菌棉簽按壓1 min，檢查無(wú)誤后用無(wú)菌紗布包扎術(shù)眼。術(shù)后1周，每天給予左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染。7 d后行激光光凝術(shù)，治療過(guò)程同對(duì)照組，術(shù)后1個(gè)月，根據(jù)患者恢復(fù)情況繼續(xù)給予1～3次的雷珠單抗治療。療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)BCVA、CMT：治療前、治療后3個(gè)月進(jìn)行檢查，其中BCVA采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力量表測(cè)量，取最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；CMT采用光相干斷層掃描(OCT)儀進(jìn)行測(cè)量；(2)黃斑區(qū)微血管參數(shù)：治療前、治療后3個(gè)月采用OCT儀測(cè)量患者患眼黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管層密度(superficial capillary plexuses，SCP)、深層毛細(xì)血管層密度(deep capillary plexuses，DCP)、黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)(foveal avascular area，F(xiàn)AZ)面積；(3)炎癥因子水平：收集患者治療前、治療后3個(gè)月的玻璃體液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)的表達(dá)水平；(4)治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況：包括眼壓升高、結(jié)膜出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BCVA及CMT比較

治療前，兩組患者BCVA(LogMAR)、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個(gè)月，兩組患者BCVA(LogMAR)、CMT均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者BCVA及CMT比較

2.2 兩組患者黃斑區(qū)微血管參數(shù)比較

治療前，兩組患者SCP、DCP、FAZ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個(gè)月，兩組患者SCP、DCP均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；FAZ均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者黃斑區(qū)微血管參數(shù)比較

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個(gè)月，兩組患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較

2.4 兩組患者治療期間并發(fā)癥情況比較

治療期間，觀察組患者發(fā)生眼壓升高1例，結(jié)膜出血3例，并發(fā)癥發(fā)生率7.55%；對(duì)照組患者發(fā)生眼壓升高2例，結(jié)膜出血4例，并發(fā)癥發(fā)生率11.32%。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.442，P=0.506)。

3 討論

黃斑水腫是CRVO的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者視力下降的主要原因。相關(guān)研究[6]表明，CRVO會(huì)使患者血-視網(wǎng)膜屏障功能遭到破壞，毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，液體向血管外滲漏，如果液體積聚在黃斑區(qū)，則導(dǎo)致黃斑區(qū)水腫。如果視網(wǎng)膜黃斑區(qū)液體長(zhǎng)期無(wú)法消退，則會(huì)進(jìn)一步改變色素上皮細(xì)胞功能，最終造成視力下降。由此可見(jiàn)，改善CRVO患者視力的首要措施是消除黃斑水腫。

激光光凝術(shù)是臨床治療視網(wǎng)膜黃斑水腫的主要手段，可利用高溫暫時(shí)封閉發(fā)生滲漏的毛細(xì)血管，減少黃斑區(qū)液體積聚；同時(shí)，還可抑制VEGF的產(chǎn)生，損傷新生血管，促進(jìn)黃斑區(qū)液體消退[7]。但遺憾的是，雖然黃斑水腫得以消退，但視覺(jué)增益效果不明顯；另外，激光還會(huì)導(dǎo)致視力發(fā)生不可逆的損傷。這些弊端促使臨床不斷探索新的治療方案。經(jīng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，VEGF在CRVO黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，降低玻璃體液中VEGF濃度可阻斷血管滲漏，減輕黃斑水腫癥狀。雷珠單抗注射液是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首個(gè)批準(zhǔn)用于眼科的抗VEGF藥物，具有分子量小、穿透性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，但需要多次注射，治療費(fèi)用高，尚未在臨床普及。

本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，觀察組患者BCVA(LogMAR)、CMT低于對(duì)照組(P<0.05)，與曾令輝等[9]的研究結(jié)果一致，提示雷珠單抗聯(lián)合光凝治療CRVO黃斑水腫療效更好，可進(jìn)一步減輕黃斑水腫，提高患者視力。激光光凝術(shù)主要通過(guò)物理性封閉血管來(lái)減輕水腫癥狀，對(duì)VEGF的影響相對(duì)較小，而雷珠單抗可顯著降低玻璃體液中VEGF水平，因而能通過(guò)抑制血管新生減少黃斑水腫，二者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，通過(guò)不同機(jī)制減少黃斑區(qū)液體積聚。

近年研究[10]顯示，在缺氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜靜脈直徑會(huì)發(fā)生擴(kuò)張、扭曲，故CRVO黃斑水腫會(huì)導(dǎo)致黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。黃斑區(qū)僅由視錐細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞構(gòu)成，一旦視網(wǎng)膜血管發(fā)生缺氧缺血，就會(huì)導(dǎo)致血流密度降低，F(xiàn)AZ增加。本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，觀察組患者SCP、DCP高于對(duì)照組(P<0.05)，F(xiàn)AZ低于對(duì)照組(P<0.05)，與目前部分研究[11-12]趨勢(shì)相同，提示雷珠單抗與激光光凝術(shù)聯(lián)合可增強(qiáng)患者黃斑區(qū)血流灌注，增加血液流動(dòng)，促進(jìn)視力恢復(fù)?？筕EGF藥物可使黃斑病變患者的視網(wǎng)膜血流密度呈現(xiàn)先降低后增高的變化，機(jī)制可能與抗VEGF抑制了血管舒張因子一氧化氮(NO)的生成有關(guān)。NO的主要作用為舒張血管、增加血管通透性，而VEGF能夠提高一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的活性，抗VEGF藥物可通過(guò)中和VEGF來(lái)降低NOS活性，阻礙NO生成。雷珠單抗與激光光凝術(shù)均有中和VEGF的作用，因此二者聯(lián)合可通過(guò)增加視網(wǎng)膜血流密度、維持FAZ結(jié)構(gòu)來(lái)延緩黃斑區(qū)缺血，促進(jìn)視力恢復(fù)。目前，CRVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制雖未完全明確，但已證實(shí)與長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。其中TNF-α、IL-6在該途徑中發(fā)揮重要作用，一方面TNF-α、IL-6本身具有促炎作用，可加重機(jī)體炎癥反應(yīng)；另一方面還具有促進(jìn)VEGF表達(dá)、誘導(dǎo)血管新生的作用，可使血管通透性增加，導(dǎo)致疾病進(jìn)展[14]。ICAM-1作為黏附分子，不僅能夠促進(jìn)細(xì)胞間黏附，還參與了炎癥反應(yīng)。既往研究[15]表明，VEGF、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子可促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，使其聚集于血管內(nèi)皮，從而誘發(fā)血管新生。本研究中，治療后3個(gè)月，觀察組患者玻璃體液中TNF-α、IL-6、sICAM-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，改善患者視力。既往研究[16]也提示，抑制血管新生可以減輕視網(wǎng)膜病變患者炎癥反應(yīng)，雷珠單抗注射液主要作用是通過(guò)拮抗VEGF來(lái)減少血管新生。進(jìn)一步分析兩組安全性發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明雷珠單抗與激光光凝術(shù)聯(lián)合治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫具有較高的安全性。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合光凝治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫的效果更好，機(jī)制可能與改善黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究仍有不足之處在于樣本量少、觀察時(shí)間短、未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪等，結(jié)果還需要多中心、大樣本量、長(zhǎng)期的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。