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        基于腸-腦對話的食物獎賞在肥胖中的作用

        2022-03-04 04:53:56付王威姚于飛王蕊艷吳睿婷李文娟
        中國食品學報 2022年2期
        關(guān)鍵詞:效應(yīng)

        付王威, 姚于飛, 王蕊艷, 吳睿婷, 萬 敏, 李文娟*

        (1 南昌大學 食品科學與技術(shù)國家重點實驗室 南昌330047 2 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌330006 3 江西省兒童醫(yī)院 南昌330006)

        飲食種類多樣化、 食物獲取方便、 能量密度高、 人們的生活方式趨向于長期靜坐的低能耗狀態(tài)等導致肥胖迅速蔓延[1]。 2019年《世界糧食安全和營養(yǎng)狀況》報告顯示,全球罹患肥胖癥的人群超過6.7 億[2]。 研究已證實,肥胖是癌癥、心血管疾病、II 型糖尿病等慢性疾病發(fā)病及致死的主要誘因和共同病理基礎(chǔ), 現(xiàn)成為世界重大公共衛(wèi)生問題之一, 其內(nèi)在分子機制及應(yīng)對策略研究亟待突破[3-4]。面對肥胖,目前的防治策略多集中于飲食控制和體能鍛煉, 忽略了食物獎賞對健康體重維系的影響。食物獎賞表現(xiàn)為對食物的喜愛,尤其是面對美食,人體可通過食物獎賞效應(yīng),使得機體不論饑餓與否,有意識地發(fā)生過度攝食行為,產(chǎn)生能量過剩。近幾年的研究發(fā)現(xiàn),腦腸肽、瘦素、胰島素和腸道微生物菌群可直接或間接地通過腸-腦對話影響機體的食物獎賞效應(yīng), 在肥胖進程中起重要作用[5-7]。本綜述旨在分析腸-腦對話和食物獎賞之間的關(guān)聯(lián)性, 探討它們在肥胖中的重要作用及可能機制,以期為肥胖防治研究拓展思路。

        1 肥胖與食物獎賞

        食物是一種自然饋贈, 對人類的生命和健康至關(guān)重要。 研究已證實食物攝入的能量大于消耗會導致肥胖,涉及機制復雜,與生物遺傳、心理及環(huán)境密切相關(guān), 其中食物獎賞在肥胖的發(fā)生及進程中扮演著重要角色[8]。食物獎賞體現(xiàn)為對食物的青睞, 主要涵蓋3 個核心環(huán)節(jié):“進食的動機(wanting)”、“進食的愉悅與享受(liking)”以及“進食的認知, 信息的聯(lián)結(jié)與強化 (learning & reinforcement)”,每個環(huán)節(jié)都有相應(yīng)的神經(jīng)通路表征。過去,在頻繁饑荒的食物供給不足的年代,食物獎賞產(chǎn)生的攝食驅(qū)動與進食后的反饋, 允許機體在食物供給充足時大量進食,且不受飽腹感的影響,最大程度地存儲食物,以度過食物不足/匱乏的艱難時期, 食物獎賞對人類的生存與繁衍起至關(guān)重要的作用[9]。 當下,食物供給的富余及食品精加工的升級,使得在更易獲取食物的同時,其美味性和能量密度均大幅度提升, 這極大地增加了機體膳食攝入過剩的概率,介導體重增加及肥胖。一般情況下,由于食物獎賞的作用,機體趨于選擇美味可口的食物, 同時美食產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性及幸福值,均可推動個體的過度攝食。 因此,食物獎賞能促進攝食驅(qū)動,且在特定條件下,食物獎賞效應(yīng)持續(xù)增強,即使在沒有能量需求的信號反饋下,仍有進食的欲望,尤其是面對高糖、高脂的美味食物,繼而介導機體能量攝入過剩,導致肥胖的形成[10-11]。 大量研究已證實肥胖患者食欲特征偏高,對食物有很高的攝食驅(qū)動。 薛坤[12]通過兒童飲食行為問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn),與體重正常的人群相比,肥胖兒童人群中“食物享受”指數(shù)水平高,而“飽食反應(yīng)”顯著滯后。因此,隨著生活水平的不斷提升,肥胖的發(fā)生率持續(xù)攀高,嚴重威脅人類健康。

        2 食物獎賞的腦神經(jīng)基礎(chǔ)

        食物獎賞是食物攝入的一種生理基礎(chǔ), 通過刺激大腦獎賞系統(tǒng)神經(jīng)通路, 調(diào)控能量攝入與消耗的平衡,維系身體新陳代謝的正常需要。美味的食物會給人以愉悅的情緒,為了體驗這份愉悅,不論饑餓與否, 機體都可能會有意識的發(fā)生攝食行為,即食物獎賞效應(yīng)。食物獎賞效應(yīng)由中腦邊緣皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)介導[13]。 該通路起始于腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral tegmental area, VTA)的多巴胺(Dopamine, DA)能神經(jīng)元,經(jīng)內(nèi)側(cè)前腦束最終投射至伏隔核 (Nucleus accumben, NAc)、 海馬體(Hippocampus, Hippo)、 杏仁核(Amygdala,Amg)、前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)和紋狀體(Striatum, STR)等腦區(qū)。 NAc 是產(chǎn)生愉悅感的核心,其DA 的含量與獎賞效應(yīng)有著直接聯(lián)系;Hippo 和Amg 決定了攝食的喜好, 與伴隨愉悅感的特殊經(jīng)歷和記憶密切相關(guān);PFC 主要負責情感信息和感官信息(如視覺、嗅覺、味覺等)的整合統(tǒng)籌,是機體攝食決策和執(zhí)行的區(qū)域[14]。 研究顯示,在VTA 到NAc 的投射通路中,mu-阿片受體發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 向NAc 局部注射選擇性mu-阿片受體激動劑DAMGO 會導致機體攝食量大量增加,尤其是高糖和高脂食物[15]。 目前普遍認為食物獎賞是由大腦發(fā)出信號并通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導,驅(qū)動機體進食和放大食物愉悅感的進程。 阿片肽是中樞獎賞系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì), 臨床使用的選擇性mu-阿片受體拮抗劑的研發(fā)是目前肥胖防治控制食物獎賞的主要策略[16]。 然而,越來越多的研究顯示大腦神經(jīng)元(又稱神經(jīng)細胞)除了通過中樞獎賞,還可通過腸-腦對話,調(diào)控食物獎賞效應(yīng)。 因此,有關(guān)腸-腦對話及其對食物獎賞效應(yīng)的調(diào)控研究已成為一個新的熱點。

        3 腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸-腦對話

        現(xiàn)代醫(yī)學提出, 胃腸道存在一個相對獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (Central nervous system, CNS)的神經(jīng)系統(tǒng), 被稱為腸神經(jīng)系統(tǒng) (Enteric nervous system, ENS),由分散在食管、胃、小腸、結(jié)腸組織上的神經(jīng)元和神經(jīng)傳感器組成[17]。 類似于腦組織的工作原理,ENS 神經(jīng)元之間能快速地傳遞信息,獨立地感知、接受信號,對胃腸道環(huán)境的變化做出反應(yīng), 繼而啟動與條件改變相適應(yīng)的功能協(xié)調(diào)程序。 因此,腸除作為一個重要的消化器官之外,生物學界將其定義為人體的“第二大腦”[18]。 最新研究發(fā)現(xiàn), 腸和腦之間通過神經(jīng)回路, 存在復雜的“對話” 現(xiàn)象。 實際上, 在機體胚胎時期,ENS 是CNS 中的一部分, 后期才隨著細胞發(fā)育轉(zhuǎn)移到腸壁之中, 最終分化為一個相對獨立的神經(jīng)系統(tǒng),ENS 仍保留著與CNS 的雙向溝通通路,這個基于胃腸道和腦組織之間的通路即為腸-腦對話的橋梁[19]。

        4 腸-腦對話在食物獎賞中的作用

        攝食行為的發(fā)生是能量需求的本能, 情感愉悅是通過神經(jīng)回路產(chǎn)生的攝食后效應(yīng)。 研究顯示食物獎賞與藥物成癮性的神經(jīng)環(huán)路機制相似,然而與藥物成癮性相比, 食物獎賞的神經(jīng)機制更為復雜。 個體嗜好的食物通過獎賞效應(yīng)提高人體對食物的依賴性, 通過愉悅感的級聯(lián)放大作用使得食物依賴成癮性轉(zhuǎn)變?yōu)楸╋嫳┦车臄z食失控行為[16]。 早期嚙齒動物腦損傷試驗表明,下丘腦是腦組織中能量平衡和食欲控制的關(guān)鍵部位, 它能夠整合機體外周體液信號, 并通過腦干和相關(guān)高級皮質(zhì)中樞的神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導有關(guān)飲食攝入和能量消耗的信息,同時做出應(yīng)答[20]。 下丘腦能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵傳入和傳出區(qū)域(ARC)位于第三腦室兩側(cè),與正中隆起相毗連。 由于缺乏完整的血腦屏障[21],ARC 可與血液循環(huán)中的激素和營養(yǎng)物質(zhì)等相互接觸,接收外周信號,隨后通過兩個不同類型神經(jīng)元群的神經(jīng)肽釋放做出應(yīng)答:1)ARC 側(cè)面的神經(jīng)元群共同表達厭食性神經(jīng)肽前阿黑皮素(Pro-opiomelanocortin, POMC)和可卡因-安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽 (Cocaine-amphetamine-regulated transcript, CART)。 POMC 是一種大型前體蛋白,加工后可裂解為α-黑色素細胞刺激素 (α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)[22]。 α-MSH 的受體MC3R 和MC4R 廣泛分布于下丘腦和其他腦區(qū), 研究顯示中樞注射α-MSH、α-MSH類 似物美拉諾坦II (Meranotan II, MTII)或MC3R/MC4R 興奮劑均可引起實驗動物的食欲減退和體重減輕[23]。 2)ARC 中部的神經(jīng)元群共同表達促食性神經(jīng)肽刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(Agouti-related protein, AGRP) 和神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y, NPY)。AGRP/NPY 是食物攝取的主要驅(qū)動力,能夠刺激機體進食和體重增加,在這個過程中,AGRP 主要通過拮抗MC3R 和MC4R 抑制POMC神經(jīng)元的活性, 而NPY 主要通過分泌γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric acid, GABA),作用于Y1 和GABA 受體發(fā)揮促食效應(yīng)[24-25]。 POMC/CART 和AGRP/NPY 這兩種神經(jīng)元群對攝食行為和能量代謝的影響投射于整個腦區(qū), 它們的關(guān)系類似于汽車的剎車和油門,彼此間相互協(xié)調(diào)、相互影響,共同維持機體的體重穩(wěn)態(tài)。

        5 腦腸肽與腸-腦對話

        腦腸肽是一類在胃腸道和腦組織中雙重分布的小分子多肽,兼具內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)功能,是腸腦對話的介質(zhì)。機體攝食后,膳食信息在腦腸肽的搭載下, 可通過迷走神經(jīng)或血液循環(huán)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng),發(fā)揮促食或厭食效應(yīng)[26]。 臨床研究發(fā)現(xiàn),重度肥胖患者減肥手術(shù)前、后,其腦腸肽循環(huán)水平會出現(xiàn)顯著改變(表1)[27],說明腦腸肽與肥胖進程關(guān)系密切。 目前發(fā)現(xiàn)的腦腸肽有數(shù)十種之多,而研究主要集中于胃饑餓素、縮膽囊素、酪酪肽、 胰高血糖素樣肽1 和胃泌酸調(diào)節(jié)素5 種。 此外,腸-腦之間的復雜對話也與腸道微生物菌群密切相關(guān), 可改變飲食習慣及攝食驅(qū)動, 影響肥胖癥。

        表1 常見胃腸肽及其在減肥手術(shù)后循環(huán)水平變化Table 1 Common gastrointestinal peptides and their changes in circulating levels after bariatric surgery

        5.1 胃饑餓素

        胃饑餓素, 由28 個氨基酸組成的腦腸肽,主要通過胃X/A 樣細胞分泌, 是目前唯一一種已知的、促食欲的、外周活躍的腦腸肽。 注射外源性胃饑餓素可促進生長激素分泌, 使機體的攝食量增加30%而沒有典型的餐后飽腹感[28]。 近年來,營養(yǎng)學和臨床研究者已將其作為厭食癥和相關(guān)惡性疾病條件下的重要靶點,進行促食性干預[29]。

        饑餓狀態(tài)下, 胃饑餓素在血液循環(huán)中的水平較高,一旦機體攝食,其含量則會迅速下降,顯示營養(yǎng)物質(zhì)的攝入可能是調(diào)節(jié)胃饑餓素水平的主要因素。有趣的是,研究者發(fā)現(xiàn)肥胖受試者在食物攝入后胃饑餓素水平下降不明顯, 提示胃饑餓素可能參與肥胖的病理生理學進程。 進一步研究顯示胃饑餓素兼具神經(jīng)遞質(zhì)作用,可在下丘腦ARC 和腦室周圍區(qū)域表達,Al 等[30]發(fā)現(xiàn)破壞NPY/AgRP表達神經(jīng)元區(qū)域, 可消除中樞給予胃饑餓素產(chǎn)生的促食效應(yīng),證實胃饑餓素促食機制可能與NPY/AgRP 表達神經(jīng)元有關(guān)。

        5.2 縮膽囊素

        縮膽囊素(Cholecystokinin, CCK)是首個被人類發(fā)現(xiàn)的厭食胃腸肽, 兼具內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)功能,由十二指腸和空腸的i 細胞分泌,以多種分子形式存在于腸道、腦和周圍神經(jīng)之中,其血液水平在飯后15 min 內(nèi)逐漸升高, 半衰期較短,分泌量主要受蛋白質(zhì)和脂肪攝入量的影響[31]。

        研究表明[32]CCK 能夠向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的飽腹感中樞發(fā)出信號, 而該效應(yīng)可通過迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)失活進行抑制,提示CCK 不能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),只能通過迷走神經(jīng)反射發(fā)揮效應(yīng)。雖然CCK 具有顯著的抑食作用,但其對于肥胖領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在一定的局限性。Kopin 等[33]發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物外周給予CCK, 可劑量依賴性地抑制飲食攝入量,而持續(xù)給予可能會產(chǎn)生耐受性。West 等[34]發(fā)現(xiàn)間歇性餐后CCK 輸注可抑制嚙齒動物的進餐量, 然而同時也觀察到了進餐頻率的補償性增加。不僅如此,Kim 等[35]還發(fā)現(xiàn)慢性給予CCK 可誘發(fā)機體產(chǎn)生胰腺炎, 顯示該肥胖防治策略在人類中應(yīng)用的可行性有限。

        5.3 酪酪肽

        酪酪肽(Peptide YY, PYY),由36 個氨基酸組成的抑食性腦腸肽,主要通過回腸、結(jié)腸和直腸上皮組織的L 細胞分泌,并且在胰腺內(nèi)分泌細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)中也有所表達。 該肽的血漿水平在機體攝食后立即增加, 并在餐后達到峰值,其分泌量與機體攝入的熱量成正比[36]。

        循環(huán)系統(tǒng)中,PYY 存在PYY1-36和PYY3-36兩種形態(tài),然而PYY1-36入血后易被酶解為n 端截斷的PYY3-36,因此PYY3-36是機體血液循環(huán)的主要形態(tài)[37]。PYY3-36進入血液循環(huán)后,可經(jīng)血腦屏障進入神經(jīng)中樞, 作用于下丘腦ARC 的Y2受體發(fā)揮抑制攝食作用,而該效應(yīng)可通過特異性Y2拮抗劑和切斷迷走神經(jīng)進行抑制。 嚙齒動物實驗顯示ARC靶向和外周給予PYY3-36均可顯著減少食物的攝入量,其生理機制可能與其激活ACR 中POMC 表達神經(jīng)元及抑制NPY 表達神經(jīng)元有關(guān)[7]。 值得注意的是,研究者發(fā)現(xiàn)肥胖個體餐后循環(huán)PYY 水平較低, 提示該激素在肥胖發(fā)生過程中具有推動作用。

        5.4 胰高血糖素樣肽1

        胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like-peptide 1,GLP-1)是一種抑食性腦腸肽,為胰高血糖素原基因翻譯后加工產(chǎn)物,可被二肽基肽(DPP-IV)酶滅活。 該肽與PYY 一樣,由L 細胞分泌,分泌量與機體攝入的熱量成正比[38]。

        GLP-1 的抑食效果顯著,可抑制胃酸分泌,減緩胃排空,同時促進胰島β 細胞分泌胰島素,并抑制胰島α 細胞分泌胰高血糖素, 而該效應(yīng)可通過切斷迷走神經(jīng)消除, 說明迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)GLP-1厭食作用中起著重要作用[39]。 GLP-1 受體廣泛分布于大腦、胃腸道和胰腺之中,為G 蛋白偶聯(lián)受體B 家族成員。據(jù)報道,給予GLP-1 受體興奮劑可顯著減少健康志愿者的食物攝入量, 已成為當前防治肥胖癥和糖尿病的新思路[40]。

        5.5 胃泌酸調(diào)節(jié)素

        胃泌酸調(diào)節(jié)素(Oxyntomodulin, OXM),由37個氨基酸組成的抑食性腦腸肽, 為胰高血糖素基因轉(zhuǎn)錄后加工產(chǎn)物,與GLP-1 和PYY 一樣,由L細胞分泌,可被DPP-IV 酶滅活,其分泌量受機體熱量攝入的影響[41]。

        OXM 生物學功能主要表現(xiàn)為抑制胃酸分泌、減少食欲、增加能量消耗和動員脂肪分解。研究表明OXM 進入血液循環(huán)后,可經(jīng)血腦屏障進入下丘腦ARC,與GLP-1 受體結(jié)合,激活飽腹感信號,發(fā)揮抑食效應(yīng)[42]。 與GLP-1 相比,OXM 對GLP-1 受體的親和力較低,作用區(qū)域也有所不同。 Dakin等[43]發(fā)現(xiàn)ARC 給予GLP-1 受體拮抗劑exendin9-39 能有效抑制小鼠外周注射OXM 的抑食效應(yīng),而對外周注射GLP-1 的抑食效應(yīng)不產(chǎn)生影響,顯示外周OXM 可能作用于ARC, 而GLP-1 則可能作用于腦干極后區(qū)發(fā)揮效應(yīng)。 據(jù)報道,人體OXM靜脈輸注可顯著降低食欲和食物攝入量, 且反復施用效果更佳。 然而,OXM 抑制食欲作用短暫,主要被DPP-IV 酶滅活,目前對于OXM 肥胖防治的方向主要集中于耐DPP-IV 酶OXM 類似物的研發(fā)[44]。

        6 腸道微生物菌群與腸-腦對話

        腸道微生物菌群是人體內(nèi)環(huán)境最大的共生體系, 在人類健康和疾病中發(fā)揮著極為重要的作用[45]。 臨床試驗表明減肥手術(shù)可影響腸道微生物菌群的組成,使肥胖患者和小鼠體內(nèi)γ-變形菌和疣微菌門的豐度增加,厚壁菌門的豐度減少[46]。 此外, 將減肥手術(shù)小鼠的糞便微生物菌群移植到無菌小鼠體內(nèi),可使受體小鼠攝食減少、體重減輕,提示腸道微生物與機體肥胖存在直接聯(lián)系[47]。 進一步的研究表明, 腸道微生物能夠?qū)C體難以利用的膳食營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為其代謝產(chǎn)物,如短鏈脂肪酸、GABA、5-羥色胺和其它神經(jīng)遞質(zhì), 它們具有不同的外周和中樞調(diào)節(jié)作用, 可經(jīng)迷走神經(jīng)直接或免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)間接改變宿主的食欲和體重。其中,短鏈脂肪酸可與胃腸道內(nèi)分泌細胞上的受體結(jié)合, 改變胃饑餓素、PYY、GLP-1 等腦腸肽的釋放水平。不僅如此,一些特殊的短鏈脂肪酸還具有其它效應(yīng),如結(jié)腸丙酸鹽可降低機體對高糖、高脂食物的預期獎賞效應(yīng), 其生理機制與中腦邊緣皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。 GABA 和5-羥色胺均具有神經(jīng)活性, 可在下丘腦突觸傳遞中發(fā)揮促食和抑食效應(yīng)。除了上述機制外,腸道微生物菌群還可通過膽汁酸代謝影響機體的體重。研究表明,一些腸道細菌可將膽汁酸及其結(jié)合物作為能量來源,導致法尼醇X 受體(Farnesoid X receptor, FXR)和武田G 蛋白偶聯(lián)受體5 (Takeda G-proteincoupled receptor 5, TGR5)活化,它們是維持腸道和肝臟中葡萄糖耐受量和胰島素敏感性的必需受體,可影響腦腸肽的分泌,預防肥胖[48]。

        7 結(jié)語

        近年來越來越多的研究提出,腸-腦對話可通過食物獎賞介導肥胖癥的形成。 人類和嚙齒類動物的研究證實腦腸肽及腸道微生物菌群,是腸-腦對話作用介導食物獎賞效應(yīng)調(diào)節(jié)的主要因素。 基于腸-腦對話調(diào)控的肥胖防治策略, 如GLP-1 受體興奮劑和DPP-IV 抑制劑, 已經(jīng)在營養(yǎng)學和臨床中得到應(yīng)用,盡管如此,還需要進一步的研究來闡明食物獎賞復雜的調(diào)控機制。 總之,腸-腦對話相關(guān)的腦腸肽類似物和腸道微生物菌群移植,已成為調(diào)控食品獎賞反饋機制,為飲食紊亂、肥胖及代謝綜合征等提供新的研究方向和防治策略。

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