劉歆陽，何夢江，陳百勝，李全林，周平紅，陳巍峰*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心，上海 200032

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山廈門醫(yī)院內(nèi)鏡中心，廈門 361015

食管癌在我國的發(fā)病率居高不下，且惡性程度高，死亡率位于腫瘤的第6位［1-2］，發(fā)病率和死亡率均占全球的50%以上［3］。手術(shù)治療是食管癌根治的唯一手段，但由于早期診斷困難，50%以上患者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。即使手術(shù)治療，由于氣管食管瘺等并發(fā)癥發(fā)生率高，患者術(shù)后 5 年轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率仍大于 40%，術(shù)后 5 年生存率低于 25%［4］?，F(xiàn)有的食管癌靶向治療手段有限，且進(jìn)展緩慢［5-6］。與歐美國家人群以食管腺癌為主不同，我國 90%以上的食管癌患者病理類型為鱗癌［3］，且食管鱗癌的預(yù)后較腺癌更差。

早期食管癌病灶局限于食管黏膜層及黏膜下組織，無淋巴轉(zhuǎn)移且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有時(shí)較難準(zhǔn)確評估，表淺食管癌的定義更適用于臨床，即腫瘤局限于食管黏膜層及黏膜下組織，不論有無淋巴轉(zhuǎn)移的食管癌。隨著內(nèi)鏡篩查的逐步普及，越來越多的食管癌被早期發(fā)現(xiàn)。外科手術(shù)仍是其重要的治療手段，但手術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率高，患者術(shù)后生活質(zhì)量差［7］。內(nèi)鏡下切除治療，如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD），不僅可完整切除并獲得完整的病理評估，還可在切除基礎(chǔ)上輔以毀損治療，提高治療效果，手術(shù)創(chuàng)傷小，患者恢復(fù)快、術(shù)后生活質(zhì)量提高。即使病理發(fā)現(xiàn)腫瘤突破黏膜下層深層，也可以補(bǔ)充外科手術(shù)或放療等其他治療［8-9］。因此，內(nèi)鏡治療受到越來越多醫(yī)患的青睞。然而，目前外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療的高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床研究仍缺乏且難以開展，不同治療方式長期療效對比不明確。

美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終 結(jié) 果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫是目前最大且應(yīng)用最廣泛的腫瘤數(shù)據(jù)庫，詳細(xì)登記了美國部分州縣1973年以來上百萬例腫瘤患者的年齡、性別，以及腫瘤分期、病理和生存等信息，包含了該國27.8%的腫瘤患者，為該國癌癥數(shù)據(jù)的重要來源，具有樣本量大、覆蓋范圍廣及數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的特點(diǎn)。本研究基于 SEER 數(shù)據(jù)庫分析Tis及T1期食管鱗癌的手術(shù)治療和內(nèi)鏡切除治療的長期療效并比較，以期為食管癌的早期治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過SEER*Stat軟件（版本號8.3.4）收集SEER數(shù)據(jù)庫（https://seer.cancer.gov/）中2004年至2012年初診為食管癌的病例。其中，原發(fā)灶治療信息根據(jù)SEER Program Code Manual中Appendix C: Site specific_Surgery Codes進(jìn)行解碼。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)第7版TNM 7分期（編碼 C15.0-C16.2 ）確定原發(fā)灶位于食管或胃食管結(jié)合部；（2）確診時(shí)間為2004年至2012年；（3）根據(jù)國際腫瘤學(xué)疾病分類第3版（ICD-O-3），病理檢查明確診斷為鱗狀細(xì)胞癌；（4）腫瘤原發(fā)灶治療信息完整；（5）腫瘤T及N分期信息完整，T分期為Tis～T1b，其中非手術(shù)治療患者淋巴結(jié)分期為臨床分期；（6）預(yù)后和隨訪信息完整；（7）排除多原發(fā)灶患者及術(shù)前證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

1.2 觀察指標(biāo)分析患者年齡、性別、人種等人口學(xué)信息，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式等臨床信息。死因分類為食管癌特異性死亡或非食管癌相關(guān)死亡，主要結(jié)局為食管癌特異性死亡。其他原因?qū)е碌乃劳鲈谒劳鲋沼洖閯h失。分析采用不同手術(shù)方式患者的生存情況，及食管癌特異性死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。生存資料分析采用Kaplan-Meier生存曲線；采用Cox單因素及多因素回歸分析生存相關(guān)影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者總體特征共納入337例患者，2004年至2008年及2009年至2012年各有168例及169例，白種人居多（263例，78.84%），男性186例（55.19%），年齡為28～92歲。Tis和T1期患者分別為60例（17.8%）和277例（82.2%），其中38例（11.28%）患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。11例（3.26%）患者術(shù)后進(jìn)行了放射治療。

2.2 原發(fā)灶治療方式及分組結(jié)果（表1）顯示：158例（46.88%）進(jìn)行了外科手術(shù)（手術(shù)組），165例（48.96%）進(jìn)行了內(nèi)鏡局部切除(有病理標(biāo)本送檢，內(nèi)鏡切除組)，14例（4.15%）進(jìn)行了內(nèi)鏡局部毀損（無病理標(biāo)本送檢，內(nèi)鏡毀損組）。

表1 納入患者的原發(fā)灶治療方式

2.3 不同原發(fā)灶治療方式患者一般情況比較結(jié)果（表2）顯示：2004至2008手術(shù)組患者比例更高（P＜0.001）；手術(shù)組患者男性、T1期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高（P＜0.01）。3組間患者年齡分布、種族、婚姻狀況、術(shù)后放療情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 不同原發(fā)灶治療方式患者的一般臨床資料比較n（%）

2.4 患者生存情況內(nèi)鏡毀損組病例較少，僅對另外2組患者進(jìn)行生存分析。兩組患者隨訪2～105個(gè)月，中位隨訪32（14，64）個(gè)月，中位生存時(shí)間均未達(dá)到。Kaplan-Meier生存曲線（圖1）示：隨訪期間，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡率為4.24%（7/165），手術(shù)組為22.78%（36/158，P＜0.001）。

圖1 手術(shù)組和內(nèi)鏡切除組患者生存曲線

2.5 患者生存影響因素分析

2.5.1 Cox回歸分析單因素Cox回歸分析顯示，與手術(shù)組相比，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.21（95%CI 0.09～0.46，P＜0.001）。將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、性別、年齡、術(shù)后放療、診斷時(shí)間納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果（表3）表明：內(nèi)鏡局部切除治療是減少食管癌特異性死亡的獨(dú)立保護(hù)因素（HR＝0.34，95%CI 0.14～0.83，P＝0.017）。

表3 食管癌特異性死亡的多因素Cox回歸分析

2.5.2 剔除混雜因素后Cox回歸分析剔除淋巴結(jié)陽性患者后，單因素分析示，與手術(shù)組相比，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.31（95%CI 0.13～0.72，P＝0.007）；多 因 素 分 析示，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為手術(shù)組的0.34倍（95%CI 0.14～0.85，P＝0.021）。剔除隨訪時(shí)間短于6個(gè)月的患者后，單因素分析示，與手術(shù)組相比，內(nèi)鏡切組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.20（95%CI 0.08～0.48，P＜0.001）；多因素分析示，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為手術(shù)組的0.34倍（95%CI 0.13～0.89，P＝0.029）。剔除Tis患者后，單因素分析示，與手術(shù)組相比，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.18（95%CI 0.07～0.45，P＜0.001）；多因素分析示，內(nèi)鏡切除組患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為手術(shù)組的0.28倍（95%CI 0.10～0.76，P＝0.013）。

3 討 論

隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)診療的發(fā)展，食管早期腫瘤的內(nèi)鏡治療療效已有大量報(bào)道，顯示內(nèi)鏡治療安全可靠，但目前缺乏外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療療效的隨機(jī)對照臨床研究，僅有少量觀察性研究［10］。本中心前期研究［11］發(fā)現(xiàn)，對于T1期食管癌患者，外科手術(shù)和ESD治療后總生存和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ESD后并發(fā)癥發(fā)生率較低，但此研究未納入Tis期患者。SEER數(shù)據(jù)庫因數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性高、患者隨訪時(shí)間長，廣泛應(yīng)用于腫瘤研究。Das等［12］用SEER數(shù)據(jù)庫對比內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)對TisN0M0及T1N0M0患者的長期療效，發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納入數(shù)據(jù)截至2003年，且未區(qū)分鱗癌和腺癌。McCarty等［13］在2004年至2015年接受治療的淋巴結(jié)陰性T1a與T1b期食管癌患者中發(fā)現(xiàn)，接受內(nèi)鏡治療者食管癌特異性死亡率更低，且這一差異在2009年后更明顯，可能是內(nèi)鏡治療手段不斷進(jìn)步的結(jié)果。但該研究也未區(qū)分鱗癌和腺癌，且腺癌患者數(shù)量遠(yuǎn)大于鱗癌，對我國食管癌治療參考意義有限。

我國食管癌患者大多為鱗癌，而食管鱗癌與腺癌生物學(xué)行為不同，因此本研究針對鱗癌患者進(jìn)行分析。此外，由于目前臨床上術(shù)前區(qū)分Tis和T1期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性欠佳，本研究即納入T1a與T1b期食管鱗癌，也納入了Tis期食管鱗癌，同時(shí)未排除淋巴結(jié)陽性患者，即重點(diǎn)關(guān)注表淺食管癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中位32個(gè)月的隨訪中，內(nèi)鏡治療組患者食管癌特異性死亡率低于手術(shù)組（P＜0.001）；校正診斷時(shí)間、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期等有明顯差異及可能對結(jié)局有影響的因素（年齡、術(shù)后放療）后，多因素分析示，內(nèi)鏡切除治療患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為外科手術(shù)治療的34%。

由于臨床上局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有時(shí)較難準(zhǔn)確評估，而若經(jīng)術(shù)前評估已知存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則提示不適宜對患者進(jìn)行內(nèi)鏡治療。本研究剔除淋巴結(jié)陽性患者后，內(nèi)鏡切除治療仍為減少食管癌特異性死亡的獨(dú)立保護(hù)因素。由于SEER數(shù)據(jù)庫未納入圍手術(shù)期并發(fā)癥數(shù)據(jù)，而上述結(jié)果可能與外科手術(shù)后并發(fā)癥較多有關(guān)。本研究剔除隨訪時(shí)間短于6個(gè)月的患者后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡切除患者獲益仍較大。但是，本研究未能評估食管癌手術(shù)后消化道改道相關(guān)并發(fā)癥，如反流、瘺、吻合口狹窄等對患者生存的影響。由于Tis和T1期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不同，預(yù)后差異較大，本研究進(jìn)一步將Tis期患者予以剔除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡切除使T1期患者獲益更大。

本研究有一定的局限性：（1）SEER數(shù)據(jù)庫僅包含術(shù)后放療，無術(shù)前治療、術(shù)后化療等治療信息，雖然表淺食管癌患者術(shù)后追加其他治療比例不高，但仍然可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（2）內(nèi)鏡切除治療信息欠詳細(xì)，無法準(zhǔn)確區(qū)分EMR和ESD；（3）SEER數(shù)據(jù)庫缺乏并發(fā)癥數(shù)據(jù)，雖然通過刪除隨訪6個(gè)月內(nèi)患者，降低術(shù)后短期死亡及失訪的影響，但手術(shù)后反流、瘺、吻合口狹窄等長期并發(fā)癥可能對本研究結(jié)果造成一定影響；（4）SEER數(shù)據(jù)庫納入的不是中國研究中心數(shù)據(jù)，對我國指導(dǎo)作用可能有限。

綜上所述，本研究通過對大樣本且包含長期隨訪數(shù)據(jù)的SEER數(shù)據(jù)庫中接受手術(shù)治療和內(nèi)鏡治療的表淺食管癌患者臨床病例資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡局部切除患者食管癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，長期生存情況優(yōu)于外科手術(shù)。雖然目前對于表淺食管癌的治療方式選擇尚存在一定爭議，但是本研究提示，對于內(nèi)鏡治療意愿強(qiáng)、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低的患者，內(nèi)鏡切除不失為一種更好的選擇。此外，對于病變范圍廣、存在周圍可疑子灶的患者，可以在內(nèi)鏡基礎(chǔ)上聯(lián)合電灼、冷凍治療、激光消融等方法，以提高療效。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。