蔡 慧，聶明明

海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院胃腸外科，上海 200433

十年磨一劍！2021年8月，中國RESOLVE臨床研究成果正式發(fā)表于The Lancet Oncology［1］，實(shí)在可喜可賀，中國人終于有了自己的胃癌圍手術(shù)期治療方案。這項(xiàng)3期開放、多中心、隨機(jī)、對照臨床研究于2012年有首例患者入組，2016年、2017年入選美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）壁報(bào)、電子摘要，2019年入選歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）口頭報(bào)告，2021年終于在權(quán)威期刊發(fā)表研究結(jié)果。研究結(jié)果勢必會優(yōu)化我國進(jìn)展期胃癌治療模式，也為今后的進(jìn)展期胃癌臨床研究提供啟示。

1 國際上對于胃癌的治療方案及研究依據(jù)

長期以來，國際上對于胃癌的治療分為東、西方兩個陣營、三大模式。其中，北美以圍術(shù)期放化療為主，主要依據(jù)為Int0116臨床研究結(jié)果［2］，但該研究僅有10%的病例完成了D2手術(shù)，所以一直被學(xué)術(shù)界所詬病，認(rèn)為放化療只是對手術(shù)清掃不足的補(bǔ)充。

歐洲以圍術(shù)期化療為主，主要依據(jù)MAGIC臨床研究［3］及近期的FLOT4臨床研究結(jié)果［4］。 MAGIC研究中圍手術(shù)化療組D2切除率為42.5%，對照組D2切除率為40.4%；由于該研究中對照組僅采用單純手術(shù)，因此兩組間的生存差異可能源自化療藥物，而非新輔助化療的治療模式。FLOT4研究以cT2～4或N＋M0進(jìn)展期胃癌患者為主要研究對象，F(xiàn)LOT組和ECF/ECX組的中位生存時間分別為50個月和35個月，兩組的R0切除率分別為85%和78%，手術(shù)根治性遠(yuǎn)高于MAGIC的研究。FLOT4研究表明，F(xiàn)LOT4化療方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、多西他賽）用于圍手術(shù)期化療優(yōu)于ECF/ECX（表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶或卡培他濱）方案。但是，該研究不是比較新輔助化療和輔助化療的優(yōu)效性，因此FLOT組療效的提高是化療方案的改進(jìn)還是手術(shù)徹底性的提高，目前仍有疑問。而且，西方人群對FLOT4化療方案的耐受性相對較差、完成率低，因此并未獲得共識，尤其未被日本、韓國學(xué)者認(rèn)可。

東方主要采用日本引領(lǐng)的根治性手術(shù)（胃切除＋D2淋巴結(jié)清掃），在ACTS-GC臨床研究結(jié)果發(fā)表后，才引入了術(shù)后輔助治療模式［5］。我國作為胃癌高發(fā)地區(qū)，每年新發(fā)病例近50萬，占全球病例數(shù)的一半［6］，且其中80%患者為進(jìn)展期胃 癌［7］，但一直缺乏自己主導(dǎo)的進(jìn)展期胃癌治療模式，采用“無問西東，為我所用”的兼容并包態(tài)度，即手術(shù)參照日本標(biāo)準(zhǔn)，圍術(shù)期治療依據(jù)歐美指南。隨著日本、韓國早期胃癌診斷率提高，進(jìn)展期胃癌診斷率相對降低［8］，關(guān)于進(jìn)展期胃癌的臨床研究逐漸萎縮，日本關(guān)于進(jìn)展期胃癌新輔助化療的臨床研究［日本臨床腫瘤組織（JCOG）0501］就因病例入組太慢，而不得不把部分Ⅳ期胃癌也納入其中［9］。在這樣的形勢下，我國迫切需要臨床醫(yī)生針對進(jìn)展期胃癌開展臨床研究，提供自己的臨床數(shù)據(jù)和治療模式，以改善我國進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。RESOLVE研究結(jié)果的發(fā)表恰逢 其時。

2 RESOLVE研究

RESOLVE研究在設(shè)計(jì)時，入組標(biāo)準(zhǔn)為胃癌或食管胃結(jié)合部癌臨床分期（AJCC TNM分期第7版）cT4aN＋M0或cT4bN任何M0患者，以非劣效性假設(shè)SOX（奧沙利鉑＋替吉奧）輔助化療和CapOx（奧沙利鉑＋卡培他濱）輔助化療療效相似，以優(yōu)效性假設(shè)SOX新輔助化療療效優(yōu)于CapOx輔助化療，主要終點(diǎn)是3年無病生存率（DFS）。該研究無SOX方案的新輔助化療和輔助化療比較的假設(shè)設(shè)計(jì)，而鑒于CapOx為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、ESMO及JCOG推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案，將CapOx輔助化療設(shè)為對照。RESOLVE研究證實(shí)，SOX方案輔助化療非劣于CapOx方案，兩組3年DFS分別是56.5%和51.1%（P＝0.17）；SOX新輔助化療組的3年DFS為59.4%，較CapOx輔助化療組提高了8.3%，證明SOX方案作為新輔助化療方案，療效優(yōu)于CapOx輔助化療方案（P＝0.028）；此外，新輔助化療組R0切除率為93%，顯著高于CapOx（87%）、SOX（88%）輔助化療組；新輔助化療組病理完全退縮率（pCR）為5.6%。FLOT的2期臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LOT方案的腫瘤pCR為15%，而ECF/ECX組為6%（P＝0.02），兩組R0切除率分別為85%和78%。因此，生存的改善可能主要源于新輔助化療后腫瘤退縮和R0切除率提高。臨床醫(yī)生可能更關(guān)心SOX方案新輔助化療相比輔助化療的優(yōu)效性，但是RESOLVE及FLOT4研究均未直接反映應(yīng)用相同藥物方案進(jìn)行新輔助化療能否較輔助化療帶來更優(yōu)的生存獲益。目前國內(nèi)正在開展的RESONANCE研究（NCT01583361）即為比較SOX方案新輔助化療對比輔助化療Ⅱ、Ⅲ期胃癌的優(yōu)效性，研究者2020年在ASCO上報(bào)告的數(shù)據(jù)初步顯示出前者的臨床優(yōu)勢，期待其最終的研究 結(jié)論。

3 強(qiáng)化化療方案的研究

2021年初Gastric Cancer發(fā)表的另一項(xiàng)業(yè)界矚目的關(guān)于進(jìn)展期胃癌新輔助治療的3期多中心、開放、隨機(jī)、對照臨床研究——JCOG 0501研究，與RESOLVE研究類似，但是結(jié)果為陰性［9］。該研究入組主要標(biāo)準(zhǔn)為：Borrmann 4型或大3型（腫瘤最大徑≥8 cm）胃癌。研究初期排除了腹腔脫落細(xì)胞陽性（CY1）和胃周少量腹膜種植（P1）患者，由于入組緩慢，后期將CY1或P1患者也招募入組，包括直接手術(shù)組（術(shù)后替吉奧單藥輔助化療）1例和新輔助化療組（術(shù)前順鉑和替吉奧聯(lián)合化療2個療程，術(shù)后用替吉奧單藥化療）5例P1患者，兩組CY1分別占了18.8%和21.2%，R0切除率分別為66.6%和80.6%，輔助治療完成率不到一半。該研究中新輔助化療組的pCR僅為2.2%，遠(yuǎn)低于其他研究；兩組3年DFS均為47.7%。該研究中，新輔助化療的療程過短、圍術(shù)期用藥的強(qiáng)度不夠等，可能導(dǎo)致研究失敗。JCOG 0501研究前期的一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床研究JCOG 0210［11］旨在探討順鉑和替吉奧聯(lián)合新輔助化療的安全性和優(yōu)效性，術(shù)后無輔助治療，該組患者的3年總生存率僅為24.5%，不到JCOG 0501研究中兩組患者生存率的一半（兩組3年OS均超過60%），也間接證明強(qiáng)化術(shù)前、術(shù)后化療，可能改善患者的預(yù)后。目前正在進(jìn)行的JCOG 1509（NAGISA）研究［12］中，新輔助化療組術(shù)前采用SOX方案3個療程，術(shù)后根據(jù)病理分期采用不同的方案：若為Ⅱ期，則替吉奧單藥化療維持1年；若為Ⅲ期，則采用DS方案（多西他賽＋替吉奧）治療半年，再替吉奧維持半年。JCOG 1509研究中圍手術(shù)期的聯(lián)合用藥強(qiáng)度（方案和化療周期）都大于JCOG 0501研究。

目前RESOLVE研究團(tuán)隊(duì)已開始RESOLVE 2 臨床研究 (NCT03691454)，以比較SOX兩藥方案和DOS三藥方案（多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧）對臨床分期cⅢ或 cⅣ A 胃癌新輔助化療的優(yōu)效性和安全性，旨在觀察能否通過加強(qiáng)圍手術(shù)期化療進(jìn)一步延長患者生存。日本一系列針對廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床研究（JCOG 0001、JCOG 0405、JCOG 1002）分別采用順鉑＋伊立替康、順鉑＋替吉奧、多西他賽＋順鉑＋替吉奧3個方案，但通過評估綜合療效和不良反應(yīng)，還是推薦以順鉑＋替吉奧作為標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案，采用該方案患者的3年生存率為59%［6］。

4 存在CY1/P1時的治療方案及排查

由于在JCOG 0501研究中有約20%的患者存在CY1/P1，而且新輔助化療組和輔助化療組術(shù)后病理為Ⅳ期患者分別有23%和40.8%。因此，按照目前胃癌治療理念，該研究中對于Ⅳ期患者進(jìn)行術(shù)前化療后再行手術(shù)治療屬于轉(zhuǎn)化治療，而非新輔助化療。存在腹膜種植轉(zhuǎn)移即為Ⅳ期胃癌，患者往往預(yù)后較差，一般以系統(tǒng)性治療為主［13］。在REGATTA研究［14］中有超過一半的患者存在腹膜種植轉(zhuǎn)移，亞組分析結(jié)果也表明，手術(shù)治療并不能改善預(yù)后。

相比JCOG 0501研究，RESOLVE研究欠缺術(shù)前腹腔鏡探查這個重要環(huán)節(jié)。近年來，東西方大量臨床研究表明，通過腹腔鏡探查可以發(fā)現(xiàn)隱匿的P1和（或）CY1患者，陽性率為7.8%～53.4%，日本該陽性率比較接近（42.7%～53.4%），遠(yuǎn)高于西方國家的研究結(jié)果（7.8%～40%）。主要原因在于：日本主要針對大3型和4型的胃癌患者進(jìn)行腹腔鏡探查［15］。JCOG 0405臨床研究［16］中，腹腔有融合腫大淋巴結(jié)或腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)患者中，P1患者占21%。目前已經(jīng)有大量的臨床研究表明，Borrmann 3型或4型、T3或T4、腫瘤最大徑超過4 cm以及影像學(xué)提示有腫大融合淋巴結(jié)是腹膜種植轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子；日本胃癌學(xué)會和中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會推薦對這類患者術(shù)前行腹腔鏡探查以排除P1、CY1，實(shí)施精準(zhǔn)分期，采取相應(yīng)的治療策略［17-18］。日本的一項(xiàng)大型多中心回顧研究［19］顯示，對于存在P1或CY1的胃癌患者，無論先手術(shù)還是先化療，中位生存時間均約為2年，5年OS分別是21.5%和 22.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但通過術(shù)前治療后達(dá)到P0CY0，則可獲得明顯的生存獲益。因此，在未來進(jìn)展期胃癌的新輔助化療臨床研究中，應(yīng)把腹腔鏡探查作為分期的必要步驟，以明確排除P1、CY1患者，把該類患者列入轉(zhuǎn)化治療研究。

RESOLVE研究啟動時，第8版胃癌AJCC TNM分期尚未頒布。分期標(biāo)準(zhǔn)制定委員會在修訂該版分期標(biāo)準(zhǔn)過程中，發(fā)現(xiàn)cT4bNxM0患者的預(yù)后非常差，因此將臨床分期T4b歸入了Ⅳ A期，而不是按病理學(xué)分期納入Ⅲ期；此外，由于既往評估手段存在一定的局限性，該類患者預(yù)后差可能與較高的腹膜轉(zhuǎn)移率有關(guān)［20］。目前CT對T4b診斷的靈敏度為5%～69%［21］。對于該類患者，首選治療不是外科手術(shù)，而是首先通過腹腔鏡檢查和腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查，進(jìn)一步明確分期，再進(jìn)行新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療。RESOLVE研究中，輔助化療組中非R0切除者占12%～13%，新輔助化療組中有7%，主要原因?yàn)槭中g(shù)時發(fā)現(xiàn)隱匿的腹膜種植轉(zhuǎn)移。這也可能影響研究結(jié)果。因此，RESOLVE研究建議，對T4患者應(yīng)進(jìn)行術(shù)前腹腔鏡探查［1］。

5 新輔助治療胃癌的入組標(biāo)準(zhǔn)

RESOLVE研究設(shè)計(jì)時，入組標(biāo)準(zhǔn)為臨床分期T4期，但病理分期發(fā)現(xiàn)，CapOx輔助化療組和SOX輔助化療組術(shù)后pT1、pT2、pT3、pT4分別為3%、6%、25%、57%和4%、7%、33%、51%，說明符合入組標(biāo)準(zhǔn)者僅約一半。這也提示，對于其他分期偏晚患者，新輔助治療可能也有效，但同時有相當(dāng)一部分偏早期患者被選入研究，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。如何通過術(shù)前影像學(xué)檢查更加精準(zhǔn)篩選進(jìn)展期胃癌，目前仍是對臨床研究的考驗(yàn)?；蛟S可以參照日本的研究思路：以Borrmann 4型或大3型患者為研究對象，例如JCOG 0501，其輔助化療組中，pT3、pT4病例占67.3%和9.5%，Ⅲ、Ⅳ期患者占82.3%［9］；以融合大淋巴結(jié)患者為研究對象，例如JCOG 0405，其新輔助化療后手術(shù)標(biāo)本病理為T3、T4者占35%，N2、N3者占74%［22］。日本一項(xiàng)前瞻性橫斷面胃癌研究——JCOG 1302A［23］評估了胃癌臨床分期和病理分期之間的關(guān)系，單純以CT診斷T3/T4為標(biāo)準(zhǔn)時，有12.3%患者的病理診斷為Ⅰ期；以cT3/T4和cN1/N2/N3為標(biāo)準(zhǔn)時，病理Ⅰ期降至6.5%，此時Ⅲ期診斷靈敏度可能下降，但也達(dá)到了64.5%。

對于胃癌新輔助化療臨床研究，除了要進(jìn)行精準(zhǔn)的術(shù)前臨床分期，可能還須考慮組織學(xué)分類、基因分型等因素。JCOG 0501研究的入組患者中有近60%為印戒細(xì)胞癌，分層分析提示印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后要差于非印戒細(xì)胞癌患者［9］。其他研 究［24-25］提示，印戒細(xì)胞癌對化療抵抗，患者預(yù)后不佳?？上ESOLVE研究論文未提供細(xì)胞學(xué)類型資料，事后分析（post hoc analysis）或許能提供相關(guān)信息。對于印戒細(xì)胞癌這一特殊組織類型胃癌，可能須調(diào)整治療藥物或采取其他措施，如引入紫杉醇類藥物［26-27］。目前，日本正在開展針對廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌的DOS方案新輔助化療的Ⅱ期臨床研究［28］。國內(nèi)RESOLVE 2臨床研究中有一個隊(duì)列采用該化療方案。

此外，對于Her 2陽性胃癌，目前有臨床研究采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助方案，如JCOG 1301（UMIN000016920）、RTOG 1010（NCT01196390）、INNOVATION（NCT02205047）等。免疫治療已成為研究熱點(diǎn)，最大的免疫加化療新輔助治療研究——KEYNOTE 585（NCT03221426）為一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲國際多中心臨床研究，目的為比較新輔助免疫治療和新輔助免疫聯(lián)合化療療效，主要研究終點(diǎn)為生存時間，國內(nèi)有多家中心參與了此項(xiàng)研究。

隨著胃癌基因分型的應(yīng)用且被廣泛接受［29-30］， 治療趨向更加精準(zhǔn)化。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）胃癌作為一種獨(dú)立類型，化療能否為該類患者帶來生存獲益，目前學(xué)術(shù)界未達(dá)成共 識［31-32］，但均認(rèn)為應(yīng)開展相關(guān)的臨床研究。韓國延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院一項(xiàng)對1 276例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的生存回顧分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H胃癌患者預(yù)后相對較好，化療反而削弱了其生存獲益［33］。對MAGIC臨床研究的拓展性分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H是單純手術(shù)的預(yù)后良好因素，卻是輔助化療的不良預(yù)后因素［34］。 CLASSIC臨床研究［35-36］事后分析也發(fā)現(xiàn)，MSI-H是無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)測因素，單患者分層分析提示MSI-H患者對化療不敏感。對MAGIC、CLASSIC、ARTIST、ITACA-S四項(xiàng)大型多中心胃癌圍手術(shù)期放、化療臨床研究的薈萃分析［37］顯示，接受單純手術(shù)治療的MSI-H患者預(yù)后優(yōu)于接受手術(shù)＋化療患者，而MSI-L/MSS患者更能從化療＋手術(shù)中獲益。因此，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南推薦檢測胃癌組織中錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白，并建議進(jìn)行MSI/MMR 狀態(tài)檢測，以輔助判斷患者是否需要術(shù)前化療。

6 RESOLVE研究局限性及展望

RESOLVE研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，接受SOX新輔助化療患者的3年DFS得到顯著提高，但是尚未達(dá)到重要的次要終點(diǎn)（總生存率），畢竟長期生存才是腫瘤治療的終極目標(biāo)。該研究存在的局限性主要源于現(xiàn)階段技術(shù)及手段的局限性，而與10年前相比，現(xiàn)在腹腔鏡技術(shù)、分子生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域都有了長足的發(fā)展。RESOLVE研究為中國進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療提供了一個良好的開端，今后進(jìn)展期胃癌臨床研究努力方向應(yīng)為更加精準(zhǔn)分期，根據(jù)不同組織學(xué)分類和基因分型選擇不同的治療策略，對不同治療方法實(shí)行有效的組合、續(xù)貫、聯(lián)動，以最有效的個體化方案改善進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后，并減少不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。