呂 妍，關(guān)永格，李 玥，馮婉瑩，宋 陽

（1.廣州中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院 廣州 510080；2.廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 廣州 510145）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）因其慢性無排卵和內(nèi)分泌代謝紊亂的特征，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、痤瘡、多毛以及肥胖等癥狀[1]。有國外研究表明，PCOS在人群中的發(fā)病率為6%-21%[2]，其中肥胖患者發(fā)生率高達41%[3]。PCOS病因尚未明確，與遺傳、內(nèi)分泌、代謝和環(huán)境等因素多有密切聯(lián)系[4]。在高壓、快節(jié)奏的現(xiàn)代化生活下，社會環(huán)境因素對PCOS的影響愈發(fā)明顯。不良生活方式使脂肪組織廣泛堆積，不僅增加了PCOS患病率，而且促使胰島素抵抗和二型糖尿病等遠期并發(fā)癥的發(fā)生[5]。因此，應突出飲食、運動、行為等生活方式的干預在PCOS治療中的應用。健康指導作為PCOS基礎治療方案[6]，與中醫(yī)“治未病”理論相吻合，通過對PCOS易感人群“未病先防”和早期患病人群“既病防變”的治療原則，及時調(diào)控體質(zhì)量，以改善臨床癥狀、延緩病程和預防遠期并發(fā)癥。然而健康指導沒有規(guī)定的臨床實施標準，需要患者具有較強的自主性，因此其單獨治療作用有限。

目前臨床仍以西藥治療為主，能夠緩解相應病理表現(xiàn)，但用藥相對局限，不僅容易產(chǎn)生副作用，且用藥周期長、患者依從性較差。而中藥復方在辨證論治基礎上，能夠?qū)Σ煌愋偷腜COS患者能夠采取個體化方案，更加注重干預的整體性，并且無明顯副作用。有研究表明，中藥治療PCOS可以對人體及性腺軸具有整體調(diào)節(jié)作用[7]。近年來，中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS的方案臨床報道增多，但鮮有文獻對其療效提供循證醫(yī)學上的支持。故本研究對中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS的療效采取系統(tǒng)評價，分析兩者聯(lián)合治療是否具有顯著優(yōu)勢，為臨床治療提供有效方案和循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Clinicalkey和Embase據(jù)庫，搜索相關(guān)中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS的臨床隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）。確定中文檢索詞包括“多囊卵巢綜合征”、“中藥”、“中醫(yī)”、“中醫(yī)藥”、“健康指導”、“生活方式干預”、“健康管理”等；英文檢索詞包括“polycystic ovary syndrome”、“PCOS”、“traditional Chinese medicine”、“Chinese herbal medicine”、“l(fā)ifestyle intervention”、“health management”、“complementary and alternative medicine”、“randomized controlled trial”等，采用主題詞與全文檢索相結(jié)合的方式進行檢索。檢索年限設置為建庫至2021年8月，包括所有中英文期刊、學位和會議文獻。

1.2 納入標準

①通過2003年鹿特丹標準或2011年中華醫(yī)學會標準等診斷為PCOS的青春期和育齡期患者，不限地域和病程；②公開發(fā)表的RCTs；③治療組均在服用中藥基礎上配合健康指導，對照組干預措施包括單純中藥、單純健康指導和西藥+健康指導，不限劑量、療程，保證組間基線基本一致；④結(jié)局指標包括臨床療效、BBT雙相率、妊娠率，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）。

1.3 排除標準

①有重復數(shù)據(jù)的文獻；②與研究內(nèi)容毫不相關(guān)的文獻；③綜述、動物和細胞實驗、名醫(yī)驗案等非RCT類型的文獻；④不符合本研究納入與排除標準。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

通過兩名研究者獨立檢索文獻，將其導入NoteExpress軟件，根據(jù)納入和排除標準對文獻行進一步篩選，若產(chǎn)生分歧由第三名研究者參與協(xié)商裁定。將最終決定納入的文獻中的第一作者、發(fā)表年份、患者數(shù)量、中醫(yī)證型、干預措施、基線資料、結(jié)局指標等基本信息借助Excel表格進行提取。

1.5 納入文獻質(zhì)量評價

本研究根據(jù)5.1版Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊，分別對隨機序列生成、分配隱藏、患者和試驗人員盲法的實施、結(jié)局評估者盲法的實施、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告以及上述未包含的其他偏倚共7個方面進行評價，根據(jù)相關(guān)判斷依據(jù)和文獻具體內(nèi)容分別對上述每項進行低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3和Stata16.0軟件進行系統(tǒng)評價。對于結(jié)局指標中的二分類變量選擇相對危險度（Relative risk，RR）作為效應值；連續(xù)性變量中，研究方法和測量單位相同時，選擇均數(shù)差（Mean different，MD），反之則使用標準化均數(shù)差（Standardized mean different，SMD）作為效應值，各效應量均以95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示。根據(jù)I2判斷統(tǒng)計學異質(zhì)性，若研究間同質(zhì)性較好（I2≤50%），采用固定效應模型，若異質(zhì)性較大（I2〉50%），采用隨機效應模型。納入文獻≥10篇時采用Meta回歸和亞組分析探究異質(zhì)性來源。選擇敏感性分析探究結(jié)果穩(wěn)定性并采用Begg's檢驗和漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程

檢索共得到311篇相關(guān)文獻，通過剔重、閱讀題目摘要和進一步閱讀全文，根據(jù)納入排除標準對文獻進行篩選，最終獲得納入文獻17篇[7-23]，均為中文。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入17篇[7-23]文獻，發(fā)表時間為2011-2020年。共有受試者1175人，其中試驗組601人，對照組574人。共有14篇文獻[7-11,13,15-19,21-23]納入患者PCOS中醫(yī)辯證為痰濕型，其余3篇[12,14,20]分別為腎虛型、腎虛血瘀型和脾腎兩虛型。所有研究納入的基線資料具有可比性。進一步對文獻中的方劑中藥進行分析，以祛濕化痰、活血行氣藥物為主，兼以不同程度的補腎健脾疏肝。詳見表1-2。

表1 納入文獻的基本信息

表2 納入文獻的中藥分類及出現(xiàn)頻率

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入文獻中，共有8篇[7,9,11,15,17,19,22-23]使用隨機數(shù)字表，1篇[18]未提及隨機方法，1篇[13]根據(jù)患者意愿分配，剩余文獻均僅提及“隨機”二字；所有文獻均未提及分配隱藏和盲法實施情況；共有10篇文獻[7-8,10,13-15,17,19,22-23]存在數(shù)據(jù)缺失，其中2篇[22,24]未提及數(shù)據(jù)缺失原因；納入研究均完整報告了期望的結(jié)局指標；無充分信息判斷文獻中是否仍存在其他偏倚。見表3、圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估示意圖

表3 納入文獻的質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效

共7項研究[8-9,11,14,18,22-23]報道了PCOS的臨床療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.009，I2=65%〉50%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能夠顯著提高治療PCOS的臨床療效，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.28，95% CI[1.09，1.52]，P=0.003 〈 0.05）。詳見圖3。

圖3 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后臨床療效的森林圖

2.4.2 BBT雙相率

共有5篇文獻[10,15,18-19,22]報道了BBT雙相率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.85，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能夠明顯提高BBT雙相率，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.33，95% CI[1.12，1.57]，P=0.001〈0.05）。詳見圖4。

圖4 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后BBT雙相率的森林圖

2.4.3 妊娠率

共有4篇文獻[15,19,22-23]報道了妊娠率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.98，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能夠提高妊娠率，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.94，95% CI[1.02，3.70]，P=0.04〈0.05）。詳見圖5。

圖5 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后妊娠率的森林圖

2.4.4 身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）

共有15篇文獻[8-15,17-23]報道了BMI。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P〈0.00001，I2=88%，采用隨機效應模型。研究中BMI均采用體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）的公式計算，故選取MD進行效應量合并。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能明顯改善BMI，差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-1.19，95% CI[-1.69，-0.69]，P〈0.00001）。詳見圖6。

圖6 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后BMI的森林圖

2.4.5 性激素水平

（1） 睪酮（T）

共有15篇文獻[7-8,10-20,22-23]報道了睪酮水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.06，I2=39%，采用固定效應模型。研究中分別采用不同測量方法（酶聯(lián)免疫、化學發(fā)光和電化學發(fā)光等）和不同單位（ng·dL-1、ng·mL-1、nmol·L-1），選取SMD進行效應量合并。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能夠顯著降低睪酮水平，差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.51，95% CI[-0.64，-0.38]，P〈0.00001）。詳見圖7。

圖7 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后睪酮水平的森林圖

（2） 黃體生成素（LH）

共有12篇文獻[7,10-18,22-23]報道了LH水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P〈0.00001，I2=89%，采用隨機效應模型。研究中采用了不同測量方法（酶聯(lián)免疫、化學發(fā)光和電化學發(fā)光等）,故選取SMD進行效應量合并。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組相比對照組能夠明顯降低LH水平，差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.90，95% CI[-1.39，-0.41]，P=0.0003〈0.05）。詳見圖8。

圖8 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后LH水平的森林圖

（3） 卵泡刺激素（FSH）

共有10篇文獻[10-12,14-18,22-23]報道了FSH水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P〈0.00001，I2= 89%，采用隨機效應模型。研究中同樣采用了不同測量方法（酶聯(lián)免疫、化學發(fā)光和電化學發(fā)光等），選取SMD進行效應量合并。Meta結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合健康指導組與對照組相比FSH水平總體呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.16，95% CI[-0.68，0.35]，P=0.54〉0.05）。詳見圖9。

圖9 中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS后FSH水平的森林圖

2.4.6 安全性分析

共有8篇文獻[7-8,10,13,17-19,21]進行了安全性分析，其余文獻均未提及。其中程智玲[8]、潘懿[17]試驗組中分別有2例和1例、杜國華[10]、張蔚莉等[7]對照組中分別有2例和8例均發(fā)生了消化系統(tǒng)不同程度的不良反應；施曉蕾[19]試驗組中有1例出現(xiàn)肝功能異常；其余3篇的2組受試者未出現(xiàn)不良反應。

2.5 Meta回歸和亞組分析

對年齡和辨證分型進行Meta回歸和亞組分析以探索異質(zhì)性來源。單因素Meta回歸結(jié)果顯示：患者年齡可能是各研究中FSH水平（tau2=0.329，P=0.027）異質(zhì)性來源的因素，但無法解釋BMI和LH水平的異質(zhì)性；辨證分型不是導致各指標存在異質(zhì)性的原因。

亞組分析結(jié)果示：年齡〈28歲、辨證分型為痰濕型的亞組提示中藥聯(lián)合健康指導能夠有效降低BMI（P〈0.05），進一步分析合并效應量，分別下降了1.19、1.56個均數(shù)差；在年齡〈28歲和≥28歲的2組中，各研究均表明中藥聯(lián)合健康指導能夠降低LH水平（P〈0.05），合并效應量分別下降了0.84和1.24個標準差，在痰濕型亞組內(nèi)采用中藥聯(lián)合健康指導治療同樣能夠降低LH水平（P〈0.05），標準差為0.64；年齡≥28歲的干預組患者FSH水平下降（P〈0.05），但由于納入文獻僅有1篇，此結(jié)論可靠性較低，而其余各亞組FSH水平均未有明顯差異（P〉0.05）。詳見表4。

表4 中藥聯(lián)合健康指導對PCOS患者BMI、LH、FSH的亞組分析

2.6 敏感性分析

通過逐篇剔除文獻的方式對納入研究的臨床療效進行敏感性分析。使用Stata 16.0軟件，得知逐一剔除研究后的結(jié)果與原效應量相比未發(fā)生明顯變化，認為分析結(jié)果相對穩(wěn)定，見圖10。

圖10 臨床療效的敏感性分析

2.7 發(fā)表偏倚

本研究臨床療效納入的文獻〈10篇，故未發(fā)表偏倚檢測。

3 討論

3.1 治未病理論與健康管理模式的聯(lián)系

中醫(yī)“治未病”理論最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，書中指出“法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去”，提倡規(guī)律生活以平衡陰陽、保養(yǎng)身體從而達到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的目的，強調(diào)“未病先防”和“既病防變”。張寧等[25]發(fā)現(xiàn)，在青春期通過控制體重、節(jié)制飲食、加強鍛煉等方式，改變PCOS的易感體制從而達到預防其發(fā)病的目的。也有研究對近年來國外結(jié)構(gòu)化運動鍛煉療法在治療PCOS上得臨床研究資料進行了總結(jié)，提示患者在心血管及生殖方面均有不同程度的獲益[26]。因此采取規(guī)律運動、控制飲食、行為調(diào)控等健康指導治療PCOS，既屬于現(xiàn)代醫(yī)學的一線治療措施，又與中醫(yī)“治未病”思想相契合。

3.2 中藥治療PCOS的優(yōu)勢

西醫(yī)主要采用口服避孕藥、促排卵藥、胰島素增敏劑等藥物緩解癥狀，但治療周期長、易產(chǎn)生副作用，存在一定局限性。PCOS在中醫(yī)中屬于“月經(jīng)不調(diào)”、“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇。其發(fā)病多與腎、肝、脾三臟相關(guān)，尤以腎虛、脾虛為主，加之痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物作用于機體，導致腎-天癸-沖任-胞宮軸功能紊亂[27]。PCOS主要表現(xiàn)為本虛標實或虛實夾雜，即腎虛為本，痰瘀互結(jié)為標，治宜補腎健脾，疏肝行氣，化痰祛瘀。本研究納入的肥胖型PCOS居多，占總納入研究的82%?！胺拾渍叨嗵怠?、“因體盛痰多，脂膜壅盛胞中可不孕”，故中醫(yī)辨證多為痰濕型。進一步分析各類方劑，發(fā)現(xiàn)“茯苓、蒼術(shù)、半夏、香附、丹參”等藥物使用頻率較多。在燥濕化痰，行氣活血以治標的同時，加入補益肝腎，健脾益胃的“淫羊藿、菟絲子、熟地黃、白術(shù)、黃芪、山藥”等以固本。在此治療原則上，盧藝等[14]、錢海晴[18]、施曉蕾[19]等作者還根據(jù)月經(jīng)周期陰陽消長，氣血盈虧的變化特點，采用周期療法，制定更詳細、更精確的治療方案，有助于調(diào)節(jié)激素水平，恢復排卵功能。

3.3 納入文獻的療效分析

根據(jù)健康指導與中藥治療相輔相成，著眼于整體治療、防治一體的特點，近年來兩者聯(lián)合治療PCOS的相關(guān)研究隨之增加。本研究采用系統(tǒng)評價總結(jié)相關(guān)研究，對療效進行分析。結(jié)果表明，中藥聯(lián)合健康指導相比于對照組具有更好的臨床療效，并且能夠有效提高BBT雙相率和妊娠率（P〈0.05）；在降低BMI、T和LH水平方面，中藥聯(lián)合健康指導組較對照組相比同樣具有顯著療效，但在改善FSH水平方面，兩組結(jié)果無統(tǒng)計學差異（P=0.54〉0.05），因此我們認為FSH水平本身與診治PCOS的相關(guān)性有待考究，應重點評估LH水平和LH/FSH比值。Meta回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡可以解釋FSH研究間存在的異質(zhì)性，而辨證分型無法解釋各指標存在的異質(zhì)性。進一步進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中藥聯(lián)合健康指導治療的痰濕型PCOS患者降低BMI和LH水平療效顯著，差異均具有統(tǒng)計學意義。從本文納入的文獻來看，有82%的研究納入的是以痰濕型為主的PCOS患者，并且此類患者合并肥胖的居多，說明中醫(yī)在辨證論治的基礎上結(jié)合運動飲食管理針對痰濕肥胖型患者是有效的。此外，對于年齡〈28歲的患者通過聯(lián)合治療降低BMI療效顯著，差異具有統(tǒng)計學意義，說明年齡較小患者可能對健康指導的依從性更高并且新陳代謝較快，從而能夠更明顯的改善BMI水平。研究中使用中藥（0.7%）和西藥（1.7%）患者均發(fā)生了不同程度的不良反應，以消化系統(tǒng)不適和肝功異常為主。肝功異常的1例報道出現(xiàn)在服用中藥后，考慮可能與患者本身健康狀態(tài)有關(guān)，但不能排除有中藥可能對肝功能產(chǎn)生影響，故臨床使用各類中藥時應注意監(jiān)測肝功能。

3.4 局限性

本研究的局限性主要在于納入文獻均為國內(nèi)文獻，結(jié)論的可推廣性不強；納入文獻質(zhì)量偏低，所有文獻均未實施盲法且數(shù)據(jù)丟失率較高，這可能與中醫(yī)辯證治療和健康指導自主性較強的特點相關(guān)；盡管采用不同方法探究異質(zhì)性來源，但仍有部分未能解釋的異質(zhì)性，考慮與納入文獻數(shù)量較少、原始研究設計方案、用藥療程等因素相關(guān)。

綜上所述，中藥聯(lián)合健康指導治療PCOS存在明顯優(yōu)勢，可有效緩解臨床癥狀、改善生活質(zhì)量和生育能力、延緩疾病發(fā)展和預防遠期并發(fā)癥。但本研究結(jié)論仍需要更多國內(nèi)外高質(zhì)量、大樣本、規(guī)范研究設計的文獻進一步證實。