曾婧純，盧立宏，陸麗明，唐純志，許能貴，林國華，4**

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)中心 廣州 510405；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 廣州 510130；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)華南針灸研究中心 廣州 510000；4.深圳市南山區(qū)中醫(yī)院 深圳 518000）

帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus,VZV）在人體內(nèi)再激活的急性感染性皮膚病[1]，主要表現(xiàn)為沿神經(jīng)分布區(qū)的群集皰疹和劇烈的神經(jīng)痛。HZ在世界范圍內(nèi)廣泛流行，發(fā)病率呈顯著上升趨勢[1]；部分研究結(jié)果[1]顯示我國帶狀皰疹發(fā)病率與其他國家相近，且年齡與帶狀皰疹發(fā)病率呈正相關(guān)；此外，任何原因?qū)е碌拿庖吖δ苋毕?，如白血病、HIV感染、癌癥等，都會大大增加帶狀皰疹發(fā)病風(fēng)險。雖然早在2006年帶狀皰疹疫苗就已經(jīng)上市，但我國于2019年5月才引進，2020開始推廣，受制于其有效性、安全性及成本的因素，目前帶狀皰疹疫苗尚處于推廣階段，短時間內(nèi)難以降低其發(fā)病率；隨著我國人口老齡化日益嚴重，HZ的治療顯得尤為重要。

目前HZ的首選治療方案包括抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、消炎止痛等，然而常規(guī)治療后仍有部分患者無法完全緩解神經(jīng)疼痛癥狀，容易出現(xiàn)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Post-herpetic neuralgia，PHN），嚴重影響患者的身心健康。盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療已成為治療帶狀皰疹的重要原則[2]。

中醫(yī)治療帶狀皰疹有中藥內(nèi)服及外用、針刺、艾灸等一系列行之有效的特色療法。刺絡(luò)拔罐作為“火郁發(fā)之”法的針灸特色療法，在治療帶狀皰疹上具有緩解疼痛，改善局部組織微循環(huán)及炎性因子水平的作用[3]。目前采用刺絡(luò)拔罐法為主治療帶狀皰疹的臨床研究較多且療效顯著[4-7]，能夠降低后遺神經(jīng)痛發(fā)病率、減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但單項研究存在樣本量小、文獻質(zhì)量低等問題。本研究擬對刺絡(luò)拔罐為主治療帶狀皰疹臨床研究進行系統(tǒng)評價，評估其臨床療效與安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。本研究方案已在PROSPERO及INPLASY注冊，注冊號分別為為CRD42020171808、INPLASY202020100，可在其官方網(wǎng)站上公開獲取。本研究按照前期方案的設(shè)計框架進行。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCT）。研究對象：符合帶狀皰疹診斷的患者，診斷參照《帶狀皰疹中國專家共識（2018版）》[8]。

1.2 干預(yù)措施

試驗組干預(yù)措施以刺絡(luò)拔罐為主，刺絡(luò)方式包括三棱針、梅花針、火針等；對照組為常規(guī)抗病毒藥物治療。

1.3 結(jié)局指標

包括主要結(jié)局有效率[有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)]，由于所納入文獻療效標準不一，主要以《中醫(yī)病證診斷療效標準》、《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》及自擬評分標準為主，也有參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準》或“國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床診療技術(shù)整理與研究項目——火針贊刺法治療帶狀皰疹臨床療效的評價及技術(shù)規(guī)范研究課題設(shè)計方案”之修訂綜合療效標準，雖然有28篇文獻報道了有效率，但最終選取了8篇明確參考標準并有療效前后積分等定量數(shù)據(jù)的文獻進行Meta分析；次要結(jié)局疼痛癥狀視覺模擬評分（VAS評分）、止痛時間（疼痛持續(xù)時間）、止皰時間（水皰停止增多時間）、脫痂時間（痂皮完全脫落時間）、PHN發(fā)生率，以及不良反應(yīng)。

1.4 排除標準

重復(fù)發(fā)表的文獻（結(jié)果重復(fù)發(fā)表的文獻只保留發(fā)表最早的那篇）；無法獲取全文或數(shù)據(jù)的文獻；試驗組為刺絡(luò)拔罐聯(lián)合藥物的文獻；對照組干預(yù)措施為非抗病毒西藥治療、單用或聯(lián)合如中藥、中成藥或針灸等干預(yù)措施的文獻；脫落率≥20%的文獻；改良Jadad評分〈3分。

1.5 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、EMbase、MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的RCTs，檢索時限均從建庫至2021年7月1日。檢索詞采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞為針刺、梅花針、火針、三棱針、刺絡(luò)、放血、拔罐、帶狀皰疹。英文檢索詞為Acupuncture、fire needle、three edged needle、bloodletting、cupping、herpes zoster、shingles。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

1.6 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

按照PRISMA流程，由兩位研究者（曾、盧）根據(jù)獨立篩選文獻，有異議的文獻則通過討論解決或由第三位研究者（陸）判定，要求最終一致性不低于80%。采用Epidata軟件預(yù)先設(shè)計資料提取表并提取信息，內(nèi)容包括：病例數(shù)、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標、JADAD評分。

1.7 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 5.2.0工具對所納入的RCTs進行偏倚風(fēng)險分析，內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法、數(shù)據(jù)提取分析者盲法、不全結(jié)局數(shù)據(jù)、選擇性發(fā)表和其他偏倚來源等7個方面，可分為“高風(fēng)險”、“低風(fēng)險”“不清楚”3個等級。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5. 4進行 Meta分析。二分類變量采用相對危險度（Relative ratio，RR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95% CI表示?？紤]到針灸干預(yù)的差異性，不可避免產(chǎn)生異質(zhì)性，故均采用隨機效應(yīng)模型（Random effects models，RE）。采用χ2進行異質(zhì)性檢驗：P≥0.1，I2≤50%，表示異質(zhì)性低；若P〈0.1，I2〉50%，表示異質(zhì)性高，需做敏感性分析以分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。對不能進行定量合并的結(jié)局指標進行定性分析。發(fā)表偏倚采用Stata 14.0軟件進行Begg和Egger檢驗，P〈0.05時，提示可能存在發(fā)表偏倚。運用GRADEpro 3.6.1對部分結(jié)局進行證據(jù)質(zhì)量分級。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索得到文獻1280篇，其中中文1260篇，英文20篇，最終納入32項研究，見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及JADAD評分

2.2.1 研究對象

共納入32[4-7,9-36]項研究，發(fā)表時間為2007-2021年，均為中文期刊發(fā)表的隨機對照試驗。合計2669例患者，其中試驗組1377例，對照組1292例。27項研究[4-7,9-20,22-30,32,34]病程為10天以內(nèi)，3項[21,31,36]為38天以內(nèi)，2項[33,35]未提及病程。所有研究均采用圖表或文字形式報告患者年齡、性別、病程等一般資料且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均未報告基礎(chǔ)疾病情況。

2.2.2 治療組干預(yù)措施

14項研究[4,7,9-11,13,15-16,22-25,29,36]采用梅花針叩刺+拔罐，5項研究[18-21,33]采用火針+拔罐，13項研究[5-6,12,14,17,26-28,30-32,34-35]采用三棱針點刺+拔罐；8項[19-20,22-23,25,29,34,36]研究療程為11-15天，其余24項研究療程為10天以內(nèi)。

2.2.3 觀察指標

有28項研究[6-7,9,11-14,16-36]報告了有效率，16項研究[4-6,15-17,23-26,28-30,34-36]報告了治療后VAS評分，有13項研究[4-6,9,11,13-14,16,19,24,33-35]報告了PHN發(fā)生率，有8項研究[6,10,19,25,27-30]報 告 了 止 皰 時 間 ，有 11項 研究[4,7,10,15,19,25,27-29,31,37]報告了止痛時間，有 7項研究[6,10,20,25,28-30]報告了脫痂時間，5項研究[11,22,25,27,33]報告了不良事件的發(fā)生。納入研究的基本特征及JADAD評分見表1。

表1 納入研究基本信息及JADAD評分

續(xù)表

2.3 偏倚風(fēng)險評估

①隨機序列的產(chǎn)生方法：4項研究[4,9-10,15]采用中心隨機，19項研究[5,7,11-12,14,16-21,23-24,26,28-32,36]采用隨機數(shù)字表法，3項研究[13,22-27]采用抽簽法，2項研究[25,33]采用計算機隨機，1項研究[6]采用完全隨機，2項研究[34-35]僅提及隨機；②分配隱藏：4項研究[4,9-10,15]提及“分配隱藏”，其余均未提及；③對受試者及研究者施盲：2項研究[10,33]提及“單盲”，但未指明實施對象，其余均未提及；④對結(jié)局評價者施盲：未提及；⑤不全結(jié)局數(shù)據(jù)：無；⑥選擇性發(fā)表：未提及；⑦其他偏倚：未知。文獻質(zhì)量偏倚風(fēng)險比例圖見圖3。

圖3 偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率

共納入8項有明確參考標準并有療效前后積分等定量數(shù)據(jù)的RCTs進行分析，納入病例699例，結(jié)果顯示刺絡(luò)拔罐組的有效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.19，95% CI：1.03-1.37，Z=2.39，P=0.02，極低級別證據(jù)）（圖4）。兩組間存在較大異質(zhì)性（I2=87%，P〈0.01），采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，然而整體異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，行定性分析均報告刺絡(luò)拔罐組有效率均高于對照組。

圖4 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的有效率Meta分析

2.4.2 治療后VAS評分

納入16項RCTs，病例1184例，結(jié)果顯示刺絡(luò)拔罐組在降低VAS評分方面優(yōu)于對照組（WMD=-1.22，95% CI：（-1.41）-（-1.03），Z=12.46，P〈0.01，低級別證據(jù)）（圖5）。

圖5 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的VAS評分Meta分析

由于RCTs存在較大異質(zhì)性（I2=94%，P〈0.01），根據(jù)刺絡(luò)方式進行亞組分析：結(jié)果顯示梅花針叩刺聯(lián)合拔罐、三棱針點刺聯(lián)合拔罐等亞組研究在降低VAS評分方面均優(yōu)于對照組（見表2）。

2.4.3 止痛時間

共納入11項RCTs，病例數(shù)1156例，結(jié)果顯示刺絡(luò)拔罐組在縮短止痛時間方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-5.98，95%CI：（-8.47）-（-3.48），Z=4.70，P〈0.01，極低級別證據(jù)）（圖6）。

圖6 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的止痛時間Meta分析

由于RCTs存在較大異質(zhì)性（I2=99%，P〈0.01）,根據(jù)刺絡(luò)方式進行亞組分析：結(jié)果顯示梅花針叩刺聯(lián)合拔罐、火針聯(lián)合拔罐、三棱針點刺聯(lián)合拔罐等亞組研究均較對照組能更好的縮短止痛時間（見表2）。

表2 兩組患者不同指標的亞組分析結(jié)果

2.4.4 止皰時間

共納入8項RCTs，總病例數(shù)為735例，結(jié)果提示刺絡(luò)拔罐組在縮短止皰時間方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-1.54，95% CI：（-2.41）-（-0.67），Z=3.48，P〈0.01，極低級別證據(jù)）。I2=97%，P〈0.01，提示異質(zhì)性較大，采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，整體異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，考慮與納入研究的療程及操作方法差異性較大有關(guān)。

2.4.5 脫痂時間

納入7項RCTs，病例數(shù)為495例，結(jié)果提示刺絡(luò)拔罐組在縮短脫痂時間方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-4.46，95% CI：（-5.38）-（-3.54），Z=9.47，P〈 0.01，極低級別證據(jù)）。由于異質(zhì)性較大（I2=75%，P〈 0.01），采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，整體異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，考慮與納入研究的療程及病程差異有關(guān)。

2.4.6 PHN發(fā)生率

納入13項RCTs，納入總病例數(shù)為1223例，結(jié)果顯示刺絡(luò)拔罐組在降低PHN發(fā)生率方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.18，95% CI：0.12-0.29，Z=7.47，P〈0.01，低級別證據(jù)）（圖7）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示，各研究間具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.99）。

圖7 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的PHN（后遺神經(jīng)痛）Meta分析

由于刺絡(luò)方式不同，遂進行亞組分析以了解不同刺絡(luò)拔罐法的效應(yīng)：梅花針叩刺聯(lián)合拔罐納入6項研究，結(jié)果顯示，治療組降低患者PHN發(fā)生率方面優(yōu)于對照組（RR=0.12，95% CI：0.05-0.28，Z=5.03，P〈0.01）?；疳樎?lián)合拔罐納入2項研究，結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組較少出現(xiàn)PHN的發(fā)生（RR=0.22，95% CI：0.10-0.51，Z=3.53，P〈0.01）。三棱針點刺聯(lián)合拔罐組納入5項研究，結(jié)果顯示三棱針點刺聯(lián)合拔罐降低患者PHN發(fā)生率方面優(yōu)于對照組（RR=0.22，95% CI：0.11-0.43，Z=4.42，P〈0.01）（見表2）。

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

由于納入研究較少，只做定性分析。5篇提及不良反應(yīng)發(fā)生，治療組未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，對照組共發(fā)生15例不良反應(yīng)，其中失眠、頭暈等精神心理癥狀較多，惡心、腹瀉、消化不良等居其次，給予對癥藥物處理后均可緩解，均未造成實質(zhì)性損傷。

2.5 發(fā)表偏倚

采用Begg和Egger法對納入研究的VAS評分、PHN發(fā)生率結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚的定量分析，得出VAS評分P=0.00〈0.05、PHN發(fā)生率P=0.38〉0.05，可認為本次研究存在部分發(fā)表偏倚，見圖8-9。

圖8 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的VAS評分發(fā)表偏倚圖

圖9 刺絡(luò)拔罐治療帶狀皰疹的PHN（后遺神經(jīng)痛）發(fā)表偏倚圖

2.6 敏感性分析

除PHN外，其余結(jié)局指標異質(zhì)性均較大，通過逐一剔除納入研究或亞組分析等方法，整體仍存在著顯著的異質(zhì)性，因此，我們分析可能異質(zhì)性來源于各個研究本身，而非單一試驗所致。

3 結(jié)果分析及討論

本研究較全面地收集數(shù)據(jù)庫中關(guān)于刺絡(luò)拔罐法治療帶狀皰疹的RCTs，然后對有效率、VAS評分、止痛時間及PHN發(fā)生率等結(jié)局進行Meta分析，并對部分結(jié)果進行了GRADE證據(jù)等級評定。與西藥相比，刺絡(luò)拔罐法可能有提高有效率（GRADE證據(jù)分級：極低）、縮短病程的作用（GRADE證據(jù)分級：極低），這與既往針灸治療帶狀皰疹的Meta分析結(jié)果一致[38-39]。納入文獻中共有28篇報道了有效率，由于所納入文獻療效參考標準不一，故選取明確參考標準并有定量數(shù)據(jù)的文獻進行Meta分析，對剩余文獻行定性分析發(fā)現(xiàn)，刺絡(luò)拔罐組有效率均優(yōu)于對照組，總體結(jié)果呈陽性，說明刺絡(luò)拔罐法治療帶狀皰疹優(yōu)于常規(guī)西藥組；帶狀皰疹皮疹局部刺絡(luò)拔罐[40]可以使局部組織的病毒濃度減低，有利于免疫細胞進行吞噬，再者，拔罐可造成局部毛細血管破裂淤血，在其吸收轉(zhuǎn)化中可產(chǎn)生炎性因子的誘導(dǎo)、淋巴細胞的趨化等，增加了免疫細胞的活性，促進了皮膚組織和神經(jīng)的修復(fù)。這與本研究的結(jié)論不謀而合；對納入文獻進行綜合性分析，刺絡(luò)拔罐法治療帶狀皰疹有效率存在一定發(fā)表性偏倚，原因可能與陰性結(jié)論的發(fā)表困難有關(guān)，因此，刺絡(luò)拔罐法治療帶狀皰疹是否優(yōu)于西藥組，需要高質(zhì)量、統(tǒng)一療效標準隨機對照試驗來驗證。

后遺神經(jīng)痛是帶狀皰疹常見后遺癥，是目前治療當中的難點，西醫(yī)認為抗病毒療法早干預(yù)早治療是防治要點，治療方案多以抗驚厥藥、抗抑郁藥等藥物為主[41]，本研究納入的研究病程均在15天以內(nèi)，且大部分都能在發(fā)病3天內(nèi)接受治療，結(jié)果表明刺絡(luò)拔罐對比抗病毒治療能明顯減少PHN發(fā)生率（GRADE證據(jù)分級：低；推薦等級：強推薦），這可以指導(dǎo)臨床上治療可早應(yīng)用刺絡(luò)拔罐療法進行干預(yù)治療。相關(guān)研究表明[42-43]，影響PHN的發(fā)生因素中，年齡、皮損面積、疼痛程度、基礎(chǔ)疾病、初治時間是最危險的幾個因素，本研究表明，刺絡(luò)拔罐法能縮短皰疹時間及疼痛時間，進而減少了PHN發(fā)生率。

在所有納入研究中，雖然刺絡(luò)拔罐組未報道不良反應(yīng)，但這不影響我們在操作前需要做好溝通，認真規(guī)范操作，操作后注意防護，以期避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究創(chuàng)新點：第一，根據(jù)既往研究結(jié)果設(shè)定結(jié)局指標，如根據(jù)影響PHN發(fā)生率的危險因素來分析止皰時間、止痛時間及脫痂時間等，第二，增加了對本研究的不良反應(yīng)進行定性評價，再取得良好療效的同時，也要預(yù)防不良事件的發(fā)生，第三，對每一個結(jié)局指標都進行GRADE證據(jù)分級，為帶狀皰疹的針灸臨床決策提供參考依據(jù)。

本研究局限性：本文納入的文獻主要結(jié)局指標評價標準不一，療效評價標準不一，VAS評分大部分以0-10分為疼痛的評價范圍，有部分文獻將0-100作為評價范圍，帶狀皰疹后神經(jīng)痛方面，皰疹后疼痛持續(xù)90天為其公認的定義[44-45]，在所納入文獻中對此少有描述，這些標準不一嚴重影響了文獻質(zhì)量，造成統(tǒng)計結(jié)果的異質(zhì)性較大；其次，大部分文獻未按照RCT的報告規(guī)范CONSORT聲明進行報告，影響納入研究的透明性和真實性。此外，納入的研究大部分未行分配隱藏和盲法，可能與針灸操作對照藥物組無法設(shè)盲有關(guān)。這些均降低了本研究的可信度，對結(jié)果應(yīng)保持謹慎。

本項研究為刺絡(luò)拔罐對比常規(guī)西藥治療帶狀皰疹提供了相對可靠的依據(jù)，因此從當前證據(jù)來看，刺絡(luò)拔罐法為主治療帶狀皰疹具有良好的臨床效果和較好的耐受性，并且可能在一定程度上減少后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率。由于受納入研究質(zhì)量的限制，本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量臨床隨機對照試驗進行驗證。

因此，本研究對未來相關(guān)科研有如下建議：①嚴格按照國際公認的帶狀皰疹診斷標準及療效標準，減少異質(zhì)性的發(fā)生；②臨床研究中控制好造成發(fā)表偏倚的因素，比如針刺操作的劑量、放血量的多少及留罐時間等；③應(yīng)嚴格按照RCT的報告規(guī)范CONSORT、STRICTA聲明進行報告，如進行研究的注冊、數(shù)據(jù)的缺失及隨訪等，以保證RCT的研究質(zhì)量。