王 苗，喬 利，緒 擴(kuò)，李 卉，付先軍，4，5**

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)青島中醫(yī)藥科學(xué)院海洋中藥研究中心 青島 266000；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心 濟(jì)南 250355；4.山東省中醫(yī)藥組學(xué)工程技術(shù)研究中心 濟(jì)南 250355；5.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 濟(jì)南 250355）

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[1]。雖然疼痛能夠作為機(jī)體防御外界刺激的警告，但持續(xù)性的疼痛是有害的。目前，在全球范圍內(nèi)疼痛仍然是十分令人頭痛的難題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球疼痛的患病率約為38%，美國(guó)和歐洲地區(qū)慢性疼痛的發(fā)生率為12%-25%，中低收入國(guó)家的慢性疼痛發(fā)生率高達(dá)34%-41%，在我國(guó)，慢性疼痛的發(fā)生率為35.9%，慢性疼痛患者超過(guò)3億人，且每年以2000萬(wàn)的速度增長(zhǎng)[2]。目前國(guó)內(nèi)外疼痛的治療方案很多，包括藥物治療、基因療法等[3-5]。雖然治療疼痛的方法很多，但藥物治療仍是目前治療疼痛的主要手段之一，且應(yīng)用最多的當(dāng)屬阿片類藥物。然而，阿片類藥物在治療疼痛上存在一些明顯的不足，例如，在治療某些類型的疼痛，如神經(jīng)病理性疼痛方面，阿片類藥物的藥效就不十分理想，此外，其鎮(zhèn)痛還具有成癮性、副作用多、治療范圍窄等特征[6-8]。因此，尋找療效好、副作用低的治療疼痛方案是目前全球面臨的一個(gè)難題。

中藥有著治療疼痛悠久的歷史，并且具有鎮(zhèn)痛效果確切、副作用少等優(yōu)勢(shì)[9]。丹參是我國(guó)傳統(tǒng)的中藥材，是唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰的功效[10]。大量文獻(xiàn)記載表明丹參具有多種鎮(zhèn)痛作用，《證類本草》中記載丹參“能治腳弱疼痹，主中惡，治百邪鬼魅，腹痛”；《本草綱目》記載丹參可“排膿止痛，治疝痛”；《本草易讀》記載丹參能“止腸鳴腹痛”，《本草從新》記載丹參可治“骨節(jié)痛……又治目赤疝痛”[11-14]。歷年不同版本《中國(guó)藥典》也都有記載了丹參的鎮(zhèn)痛作用：1963年版《中國(guó)藥典》記載丹參：“主治婦女月經(jīng)不調(diào)，癥瘕、積聚、骨節(jié)疼痛”[15]，1977至2020版《中國(guó)藥典》也描述丹參具有“活血祛瘀、通經(jīng)止痛”等功效[10,16-23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參可治療多種類型的疼痛，如可治療神經(jīng)性疼痛等臨床較為難治的疼痛，且具有藥效顯著、副作用低的特點(diǎn)[24-28]。

雖然有大量研究發(fā)現(xiàn)丹參有較好的鎮(zhèn)痛作用，但目前尚未發(fā)現(xiàn)學(xué)者對(duì)丹參鎮(zhèn)痛作用做系統(tǒng)的整理和總結(jié)。本文通過(guò)檢索并篩選了中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心（NCBI-PubMed）數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，分析并總結(jié)了丹參鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)基礎(chǔ)、靶點(diǎn)及作用機(jī)制，歸納丹參鎮(zhèn)痛作用的特點(diǎn)與規(guī)律，以期為丹參鎮(zhèn)痛作用的臨床應(yīng)用、臨床鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)以及鎮(zhèn)痛方案的提出提供參考。

1 丹參鎮(zhèn)痛作用的藥理研究及臨床試驗(yàn)

文獻(xiàn)報(bào)道顯示，丹參、丹參成分及其制劑均表現(xiàn)出較好的鎮(zhèn)痛效果[29-37]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物、丹參酮類成分、酚酸類成分均可提高尿酸單鈉（MSU）致痛模型[29]、完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的炎性疼痛模型[34,38]、坐骨神經(jīng)慢性壓迫型損傷模型（CCI）[39-45]以及鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病周圍神經(jīng)痛（PDN）[46-48]等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛笫蟮臋C(jī)械疼痛或熱疼痛閾值（見(jiàn)表1）。近10年的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參制劑或含丹參方劑在各種疼痛的治療上均表現(xiàn)出較高的有效率。例如，在治療心絞痛時(shí)，丹參制劑（復(fù)方丹參滴丸、冠心丹參滴丸、丹紅注射液、復(fù)方丹參注射液、注射液丹參多酚酸鹽等）在臨床試驗(yàn)中治療心絞痛的有效率可達(dá)90%左右（臨床用于治療心絞痛的西藥有效率多在75%左右）[49-57]。此外，丹參飲有較好的治療胃痛的效果，臨床有效率可達(dá)90%左右；丹參注射液配合硬膜外阻滯法治療帶狀皰疹后遺痛，總有效率可達(dá)80%左右；注射用丹參凍干治療消化道癌痛，有效率亦可達(dá)80%[58-62]。通過(guò)這些研究我們發(fā)現(xiàn)，丹參具有鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛效果較好，這說(shuō)明，無(wú)論是丹參藥材，還是丹參和其他藥物配伍應(yīng)用于鎮(zhèn)痛，都是很好的選擇。

表1 丹參及成分鎮(zhèn)痛作用研究

2 丹參鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究

根據(jù)刺激對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域效應(yīng)器的影響，可將疼痛的發(fā)生機(jī)制分為：①外周機(jī)制，刺激引起周圍神經(jīng)病變及初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元活動(dòng)的變化；②中樞機(jī)制，脊髓及以上中樞效應(yīng)器傳遞疼痛信息[66-67]。丹參及其成分可通過(guò)外周機(jī)制和中樞機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。丹參鎮(zhèn)痛的外周和中樞機(jī)制則分別為調(diào)節(jié)外周神經(jīng)元和脊髓中與疼痛相關(guān)的因子、受體及信號(hào)通路。雖然丹參鎮(zhèn)痛的外周和中樞機(jī)制所調(diào)控效應(yīng)器的位置以及作用的具體靶點(diǎn)有所不同，但是，丹參的外周和中樞鎮(zhèn)痛作用都與調(diào)節(jié)炎癥因子及相關(guān)信號(hào)通路有一定的關(guān)系，這說(shuō)明丹參的鎮(zhèn)痛作用可能和其抗炎作用有一定的聯(lián)系[27,31,34,38]，而具體的作用機(jī)制則需要進(jìn)行深入的研究（見(jiàn)圖1）。

圖1 丹參鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制

2.1 丹參鎮(zhèn)痛的外周機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，丹參化合物發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥理活性的外周機(jī)制包括調(diào)控背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）離子通道的活動(dòng)；下調(diào)炎癥因子、炎癥相關(guān)受體的表達(dá)，抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路；調(diào)節(jié)外周大麻素受體的表達(dá)[30,38,46-47]。

2.1.1 調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)電壓門控鈉、鉀離子通道的活動(dòng)

DRG是痛覺(jué)的初級(jí)傳入神經(jīng)元，在疼痛的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[68]。DRG神經(jīng)元中有多種疼痛相關(guān)的離子通道表達(dá)，如鈉離子通道、鉀離子通道等[69-70]。電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSCs，NaV）和 電 壓 門 控 鉀 離 子 通 道（Voltage-gated potassium channel，VGPCs）均為DRG中疼痛相關(guān)的離子通道。其中，VGSCs可分為河豚毒素敏感性（TTX-S）和河豚毒素不敏感性（TTX-R）兩種分型，分別由表達(dá)于DRG神經(jīng)元的不同亞型的Nav蛋白調(diào)節(jié)[69]。VGPCs主要分為慢失活延遲電流（Slowly inactivating delayed currents，IK）和快失活瞬時(shí)A型電流（Rapidly inactivating transient A-type currents，IA）兩大類，這兩類電流分別在疼痛發(fā)生時(shí)痛覺(jué)神經(jīng)元產(chǎn)生異常放電的不同階段發(fā)揮作用[71]。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA可調(diào)節(jié)DRG痛覺(jué)感受神經(jīng)元因疼痛引起的VGSCs和VGPCs的異常變化，使其恢復(fù)至正常水平[46-47]。此外，丹參酮IIA通過(guò)下調(diào)TTX-S型的Nav1.3、Nav1.7蛋白和TTX-R型的Nav1.9蛋白的表達(dá)，上調(diào)IA型Kv1.4、Kv3.4蛋白的表達(dá)，使糖尿病周圍神經(jīng)痛（PDN）模型大鼠異常興奮的神經(jīng)細(xì)胞部分恢復(fù)正常，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[47]。

2.1.2 下調(diào)炎癥因子、炎癥相關(guān)受體的表達(dá)，抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路

瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（Transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）是一種表達(dá)于中小型傷害感受神經(jīng)元上的一種受體，對(duì)熱刺激敏感，可被炎癥因子和炎癥相關(guān)通路激活而在疼痛的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[72]。

有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA可通過(guò)下調(diào)炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）的表達(dá)，抑制DRG神經(jīng)元（主要是小神經(jīng)元）中TRPV1受體的表達(dá)，及抑制CFA誘導(dǎo)的炎性痛模型DRG神經(jīng)元細(xì)胞外蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）、核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路的激活，減輕CFA引起的炎癥。此研究也發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可減輕CFA引起的機(jī)械和熱痛敏，因此研究者推斷，丹參酮IIA的抗傷害作用可能與阻斷ERK-NF-κB通路的激活及影響TRPV1受體的產(chǎn)生有關(guān)[38]。

2.1.3 調(diào)節(jié)外周大麻素受體的表達(dá)

越來(lái)越多的研究表明，大麻素受體在疼痛中發(fā)揮著重要作用[73-74]。大麻素受體主要有CB1和CB2兩種亞型，在外周和脊髓均有表達(dá)。在炎性痛等多種疼痛模型中，大麻素受體均行使著調(diào)節(jié)疼痛的功能。de Caro等[30]研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮具有鎮(zhèn)痛作用，其可提高由于熱刺激而降低的熱痛閾值，而此抗傷害作用可被選擇性大麻素CB1和CB2受體抑制劑扭轉(zhuǎn)。故作者推測(cè)，隱丹參酮可能通過(guò)激活外周大麻素受體CB1、CB2的機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2.2 丹參鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制

疼痛的中樞機(jī)制是指脊髓及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦）對(duì)疼痛信息的放大過(guò)程[67]。脊髓背角對(duì)傷害性信息的處理過(guò)程是疼痛發(fā)生的重要的中樞機(jī)制，其作用方式是當(dāng)炎癥或損傷引起外周傷害害感受器發(fā)生一系列變化，傷害感受器將傷害性信息傳至脊髓背角，脊髓背角對(duì)疼痛的處理使痛感增強(qiáng)的過(guò)程，即中樞敏化[75]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制包括抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的激活、下調(diào)脊髓致炎細(xì)胞因子的表達(dá)、調(diào)控脊髓氧化和凋亡等信號(hào)通路、降低脊髓谷氨酸受體的表達(dá)[26-27,42]。

2.2.1 抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的激活

中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要有神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞兩種神經(jīng)細(xì)胞。除神經(jīng)元外，膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛的發(fā)生過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)傷害性刺激發(fā)生時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被活化，激活多種疼痛相關(guān)因子的表達(dá)，從而維持疼痛的發(fā)展[76-77]。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參的單體化合物可抑制影響脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞、小形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。丹酚酸C可對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生影響，其作用方式為，抑制骨癌痛模型大鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達(dá)、減少炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α的釋放[33]。丹參酮IIA也可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，其作用方式包括抑制化療誘導(dǎo)的神經(jīng)痛、炎性痛、脊神經(jīng)結(jié)扎模型大鼠脊髓背角神經(jīng)元GFAP及炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，抑制與星形膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)的炎癥信號(hào)通路的激活，如NF-κB信號(hào)通路、c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等[25,31,33,38]。除此之外，丹參酮ⅡA還可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞表面趨化因子1受體（CX3CR1）的表達(dá)及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞ERK、JNK、p38信號(hào)通路的磷酸化抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[24,40,42]。

2.2.2 下調(diào)脊髓炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)

炎癥因子在疼痛的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用[78-79]。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA的鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用有一定的聯(lián)系。在多種疼痛模型，如骨癌痛、坐骨神經(jīng)結(jié)扎等，丹參酮ⅡA均表現(xiàn)出抗傷害活性，且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可抑制模型大鼠脊髓中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)[31,33]。在脊神經(jīng)結(jié)扎模型中，丹參酮ⅡA還可促進(jìn)該模型大鼠脊髓抗炎細(xì)胞因子IL-10的釋放[64]。

2.2.3 調(diào)控脊髓氧化和凋亡相關(guān)信號(hào)通路

凋亡和氧化在疼痛的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)刺激引起神經(jīng)損傷后，氧化應(yīng)激及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡均會(huì)參與痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制[80]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)途徑鎮(zhèn)痛。在神經(jīng)痛模型中，丹參酮ⅡA可通過(guò)抑制大鼠脊髓組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)減少脊髓神經(jīng)元的凋亡。此外，丹參酮ⅡA還可降低CCI大鼠脊髓背角促凋亡蛋白的表達(dá)，包括半胱氨酸特異性蛋白酶-3（Caspase-3）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、Bax蛋白、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（enhancer-binding protein homologous protein，CHOP），升高抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)[32,43,45]。

2.2.4 降低脊髓谷氨酸受體的表達(dá)

NMDA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種離子型谷氨酸受體[81]，其亞基NR2B和疼痛密切相關(guān)。脊髓NR2B的過(guò)表達(dá)會(huì)引起痛閾值的降低，是疼痛產(chǎn)生的重要機(jī)制[82]。有研究發(fā)現(xiàn)[39]，丹參酮ⅡA可升高CCI大鼠的機(jī)械閾和熱痛閾值，且用藥丹參酮ⅡA后該模型大鼠的脊髓背角2B亞基（NR2B）表達(dá)明顯降低。因此研究者推斷，丹參酮ⅡA對(duì)CCI模型的鎮(zhèn)痛作用可能與降低脊髓背角內(nèi)NR2B的表達(dá)有關(guān)。

3 丹參鎮(zhèn)痛活性成分的結(jié)構(gòu)特征

根據(jù)溶解性的不同，丹參鎮(zhèn)痛的成分可分為脂溶性的丹參酮類和水溶性的丹酚酸類兩大類。研究發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛藥理作用的丹參酮類化合物主要有丹參酮ⅡA和隱丹參酮，丹酚酸類化合物主要有丹酚酸B、丹酚酸C和丹酚酸A。從骨架結(jié)構(gòu)方面來(lái)看，有鎮(zhèn)痛作用的兩種丹參酮化合物都含有鄰醌型結(jié)構(gòu)母核，三種酚酸類成分則都含有多個(gè)酚羥基（見(jiàn)圖2）。觀察藥理作用發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)現(xiàn)的具有鎮(zhèn)痛作用的丹參酮和丹酚酸類化合物的鎮(zhèn)痛作用可能和這兩類化合物的抗炎、抗氧化作用有某種聯(lián)系。然而，丹參酮類化合物屬于二萜醌類化合物，而丹酚酸則為多酚酸類化合物，這兩類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)方面等都有很大的區(qū)別。因此，丹參酮和丹酚酸類化合物的鎮(zhèn)痛作用，兩類化合物鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化作用的聯(lián)系，以及化合物的構(gòu)效關(guān)系，還需要更加深入的分析與研究。

圖2 丹參鎮(zhèn)痛成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.1 丹參酮類成分

丹參酮屬于松香烷二萜類化合物，主要有鄰醌型和對(duì)醌型兩種結(jié)構(gòu)母核，并以丹參酮ⅡA和隱丹參酮為代表化合物。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種丹參酮類化合物的鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用存在著一定的關(guān)聯(lián)[31,44,64]，而炎癥的發(fā)生和氧化反應(yīng)有著密切的關(guān)系[83-84]。丹參酮類化合物的萜類結(jié)構(gòu)母核具有異戊二烯骨架，含有豐富的烯鍵，易發(fā)生加成反應(yīng)，具有很強(qiáng)的還原性，能和氧化劑發(fā)生反應(yīng)，從而發(fā)揮抗氧化作用[85]。此外，醌類結(jié)構(gòu)易被還原產(chǎn)生半醌自由基[86]。半醌自由基比較穩(wěn)定，可終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[85]，使丹參酮化合物能夠清除氧自由基[87]，發(fā)揮抗氧化作用。丹參酮ⅡA的呋喃環(huán)、隱丹參酮的二氫呋喃環(huán)氧原子的電荷通過(guò)共軛分散在三環(huán)體系中，對(duì)化合物的生物活性具有一定的影響，而這種結(jié)構(gòu)可能與這兩種化合物的抗炎作用有一定的聯(lián)系[88-89]。因此，丹參酮類成分的鎮(zhèn)痛作用可能和鄰醌型結(jié)構(gòu)母核有著某種聯(lián)系，但具體的構(gòu)效關(guān)系則有待于進(jìn)一步的研究。

3.2 丹酚酸類成分

根據(jù)生源合成途徑，丹酚酸是由系列咖啡酸結(jié)構(gòu)片段縮合而成的多酚酸類化合物。該類結(jié)構(gòu)芳環(huán)上的酚羥基是其具有抗氧化作用的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。酚羥基易給出氫原子或電子，和活性氧自由基R作用，使氧自由基變成無(wú)害的RH或者R-[90]，能較好地抑制活性氧，從而發(fā)揮抗氧化的作用[91-94]。此外，酚羥基還可通過(guò)脫氫反應(yīng)形成較穩(wěn)定的苯氧自由基/酚氧自由基，終止氧自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而清除氧自由基[85]。有研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸A、B、C有抗傷害、鎮(zhèn)痛作用[33,48,65]。這三種丹酚酸化合物結(jié)構(gòu)中都含有鄰酚羥基。羥基是供電子基團(tuán)，其位于鄰位時(shí)，共振效應(yīng)會(huì)使酚氧自由基更加穩(wěn)定，從而增強(qiáng)抗氧化作用[85]。前期研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸C的鎮(zhèn)痛作用可能和炎癥反應(yīng)有關(guān)[33]，但丹酚酸A和B鎮(zhèn)痛機(jī)制以及丹酚酸類化合物鎮(zhèn)痛構(gòu)效關(guān)系的研究尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

4 丹參與常見(jiàn)鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛作用的比較

廣義的鎮(zhèn)痛藥包括作用于阿片受體的阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥和抑制前列腺素生物合成的非甾體抗炎藥（解熱鎮(zhèn)痛藥），主要通過(guò)與中樞或外周疼痛相關(guān)靶點(diǎn)相互作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。例如，阿片類藥物嗎啡、可待因等結(jié)構(gòu)中都含有一個(gè)平坦的芳環(huán)、一個(gè)堿性中心、一個(gè)哌啶或類似于哌啶的結(jié)構(gòu)，能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體結(jié)合，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。非甾體抗炎藥阿司匹林、雙氯芬酸鈉等主要通過(guò)與外周環(huán)氧合酶結(jié)合，抑制其活性，進(jìn)而減少前列腺素的合成和花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，降低傷害感受器的興奮性，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[95]。從結(jié)構(gòu)上看，丹參中的丹參酮類成分的結(jié)構(gòu)和阿片類藥物具有一定的相似性，例如，該類化合物結(jié)構(gòu)中也含有平坦的芳環(huán)和類似于哌啶的立體結(jié)構(gòu)。有學(xué)者通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可以和阿片受體一定的方式結(jié)合[26]，然而目前尚未有實(shí)驗(yàn)研究表明該類化合物是否通過(guò)激動(dòng)中樞鎮(zhèn)痛相關(guān)受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。丹酚酸是一類多酚酸類化合物，從前文所述的鎮(zhèn)痛機(jī)制可知，該類化合物的鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用的聯(lián)系可能比較密切。然而，該類化合物鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用之間的關(guān)系，該類化合物和常用的鎮(zhèn)痛抗炎藥物非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用方式是否有一定的聯(lián)系，仍需相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分也可通過(guò)與中樞或外周疼痛相關(guān)靶點(diǎn)相互作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性，例如延胡索中的延胡索乙素可通過(guò)和中樞D2多巴胺受體相互作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[96-97]，苦參中的苦參堿可通過(guò)影響中樞阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[98]，姜黃中的姜黃素、芍藥根的芍藥苷等可通過(guò)作用于外周炎癥相關(guān)靶點(diǎn)發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用[99-100]。丹參酮屬于松香烷型二萜類化合物，從鎮(zhèn)痛機(jī)制上看，丹參酮和大多松香烷型二萜類中藥活性成分一樣，都表現(xiàn)出了較好的抗炎鎮(zhèn)痛活性[101]。然而目前尚未發(fā)現(xiàn)這些成分鎮(zhèn)痛抗炎作用的構(gòu)效關(guān)系以及各成分的鎮(zhèn)痛抗炎作用是否具有一定聯(lián)系。丹酚酸是由具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的咖啡酸片段[102]構(gòu)成的化合物，該類成分主要含有多酚類結(jié)構(gòu)基團(tuán)。研究發(fā)現(xiàn)，具有多酚結(jié)構(gòu)的黃酮類成分也有抗炎鎮(zhèn)痛作用[103]，但是這兩類成分鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制之間的關(guān)系尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道（詳見(jiàn)表2）。

表2 丹參及其成分鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與常見(jiàn)鎮(zhèn)痛藥的比較

5 結(jié)語(yǔ)

丹參是一種用藥歷史悠久的傳統(tǒng)中藥。目前關(guān)于丹參藥理作用的研究，主要在心腦血管、抗腫瘤等方面，而鎮(zhèn)痛方面則缺乏系統(tǒng)深入的研究。本文系統(tǒng)地整理了近年來(lái)丹參的藥理研究和臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參提取物、丹參酮類成分、丹參酚酸類成分在多種疼痛模型中均表現(xiàn)出較好的鎮(zhèn)痛活性。與臨床常用的鎮(zhèn)痛西藥（阿片類藥物和非甾體抗炎藥）相比，丹參、丹參提取物、丹參酮類和酚酸類成分及丹參方劑/制劑在治療各類疼痛時(shí)（如心絞痛、胃脘痛、帶狀皰疹后遺痛等），不但有效率高，而且有毒副作用小、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。與具有鎮(zhèn)痛作用的中藥活性成分如延胡索乙素、辣椒堿等相比，丹參的鎮(zhèn)痛作用除了有不良反應(yīng)低的特點(diǎn)外，還有多機(jī)制、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)[35,96-97,109-111]。由此說(shuō)明，對(duì)丹參鎮(zhèn)痛作用相關(guān)研究進(jìn)行研究并總結(jié)出相關(guān)規(guī)律是十分有意義和有必要的。在鎮(zhèn)痛機(jī)制方面，常用的鎮(zhèn)痛藥多通過(guò)抗炎、抗氧化、與外周及中樞受體相互作用等機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[112-114]?？偨Y(jié)丹參鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，丹參也可通過(guò)調(diào)控炎癥、氧化相關(guān)因子、靶點(diǎn)、信號(hào)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[26,33,38-39,43,45]，這表明，丹參與臨床鎮(zhèn)痛西藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制有一定的相似性。但是，綜合治療疼痛的類型、范圍、副作用高低等因素發(fā)現(xiàn)，與西藥相比，丹參在鎮(zhèn)痛方面更具有優(yōu)勢(shì)。此外，對(duì)丹參酮和丹酚酸類化合物鎮(zhèn)痛構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行總結(jié)和分析發(fā)現(xiàn)，丹參的鎮(zhèn)痛作用可能與這兩類化合物的二萜醌、多酚酸結(jié)構(gòu)有一定的聯(lián)系，因此，我們可以此為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行相關(guān)藥物的研究與開發(fā)，這也為新型鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)提供了一定的思路。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于鎮(zhèn)痛藥物更多的是基因、靶點(diǎn)以及降低原有藥物副作用方面的研究。丹參作為一種傳統(tǒng)中藥，無(wú)論是在藥效、治療疼痛的類型還是副作用方面，都是有很大的優(yōu)勢(shì)的。構(gòu)效關(guān)系的研究表明，藥物的結(jié)構(gòu)和鎮(zhèn)痛作用密切相關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，丹參中還有許多與目前發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛作用的成分結(jié)構(gòu)相同或相似的化合物。這些化合物是否也具有鎮(zhèn)痛作用，是否可以通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾等手段研究出鎮(zhèn)痛效果更佳的藥物，這也可以是鎮(zhèn)痛藥物研究的一個(gè)思路。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參制劑、方劑在鎮(zhèn)痛方面也有較好的效果[50-52]，因此，在鎮(zhèn)痛方案的選擇方面，我們也可以考慮藥物配伍鎮(zhèn)痛，包括單體藥物的配伍以及藥材的配伍等，研究其藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等方面的內(nèi)容，以及更深入地研究藥物配伍鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制，這將有利于提出合理的鎮(zhèn)痛方案，使丹參能夠更好地應(yīng)用于臨床疼痛的治療。