王凱寧，蔡生興，周 佩，張慧豐，高宏杰，趙玉鳳**

（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥數據中心 北京 100700；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所 北京 100700）

艾滋病（Acquired immune deficiency syndrom，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的嚴重感染性疾病，其致病機制為HIV在人體的靶細胞（主要是CD4+T細胞）內大量復制并破壞機體的免疫系統，具有嚴重的傳染性及致死性，導致多種機會性感染（包括原蟲、病毒、細菌和真菌）、惡性腫瘤和人體臟器衰竭甚至死亡[1-4]。艾滋病相關性腹瀉是由于胃腸黏膜和免疫功能受損引起的消化道癥狀，是HIV/AIDS病人常見的機會性感染之一，有研究表明HIV/AIDS患者使用聯合抗病毒治療方法有28%-60%伴有腹瀉[5-6]，中國發(fā)病率達30%-80%，在某些落后的發(fā)展中國家甚至達90%[7-9]。患者表現以便質稀溏或水樣便，每日3次或以上為特征，艾滋病相關性腹瀉以慢性腹瀉多見，表現為腹瀉便溏、脘悶食少，遷延不愈，日久逐漸見體重明顯下降、身體營養(yǎng)不佳和惡病質等癥狀和體征，是引起HIV/AIDS患者死亡的主要原因之一[10-11]。

單純的西醫(yī)常規(guī)治療艾滋病相關性腹瀉患者效果不理想且存在耐藥性和停藥后迅速反彈等不良反應[12-16]。中醫(yī)從整體觀念、辨證論治的思維出發(fā)，治療感染性疾病有著豐富的經驗和眾多的方藥，可以從多層次、多方面、多靶點來綜合調節(jié)機體[17-18]。在改善HIV/AIDS患者的臨床癥狀、減輕病痛、提高免疫力、延長生存時間、減輕抗病毒藥物的某些不良反應等多方面發(fā)揮著作用[19-23]。本文采用關聯規(guī)則、聚類分析等數據挖掘方法，對436例主訴為艾滋病相關性腹瀉患者的中醫(yī)藥處方所包含的組方配伍及藥物使用情況進行分析，旨在探求中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉的用藥規(guī)律，為指導艾滋病相關性腹瀉臨床處方決策提供更多的數據支持和依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究以中醫(yī)藥治療艾滋病免費救助試點項目數據庫為研究對象，該項目自2004年啟動，國家免費為艾滋病患者提供醫(yī)療救治，包括抗病毒治療和中醫(yī)藥治療，截至2015年12月31日，數據庫中已有縱向觀察數據2萬多條，最長治療時間為128個月，覆蓋了河南、河北、北京、廣東、廣西壯族自治區(qū)、安徽、湖北、云南、安徽等全國19個省市自治區(qū)。該項目收集病例的信息包括：人口學信息、既往病史、疾病感染史、疾病分期、詳細用藥情況（HARRT療法、中醫(yī)藥處方、中成藥等）、中醫(yī)辨證信息、中醫(yī)癥狀體征、機會性感染情況、實驗室檢查、免疫功能、合并用藥、合并疾病等數據信息。

1.2 數據篩選標準

1.2.1 納入標準

①納入主訴中有“腹瀉、便稀、便溏、稀便、水樣便、便次增多、泄瀉”的患者；②納入臨床表現和中醫(yī)藥治療數據記錄相對完整的病例；③納入中藥湯劑治療的病例和中藥湯劑治療的用藥信息。

1.2.2 排除標準

①排除臨床表現和治療數據記錄不完整的病例；②排除中醫(yī)藥治療信息缺失的病例；③排除中成藥治療，沒有中藥湯劑治療的病例。

根據納入和排除標準，從中醫(yī)藥治療艾滋病試點項目數據庫中篩選出436例符合納排標準的有效病例，用于基于數據挖掘探討中醫(yī)藥治療艾滋病腹瀉用藥規(guī)律的研究。

1.3 數據規(guī)范化處理

將納入分析的436例患者的處方參照《方劑學》[24]（第十版）中所規(guī)定的方名進行規(guī)范化處理。對處方中包含的中藥參照《中華人民共和國藥典》[25]（2020版）及《中藥學》[26]（第十版）中所規(guī)定的藥名進行規(guī)范化處理，如將生黃芪、生芪統一規(guī)范為黃芪，生白術、炒白術規(guī)范為白術，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，元胡、醋元胡規(guī)范為延胡索等。藥物的功效分類和藥性、藥味及歸經統一按照《中藥學》[26]（第十版）及《中華人民共和國藥典》[25]（2020版）中的分類方法進行歸類。

1.4 統計學方法

①采用Excel表格對艾滋病相關性腹瀉處方數據中的中藥、藥味類別、性味、歸經情況進行描述性分析；②采用數據挖掘軟件IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對高頻中藥進行關聯規(guī)則分析；③采用IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件對頻次最高的30種藥物進行聚類分析。

2 結果

2.1 患者基本信息

本研究共納入患者436例，其中男性患者258例，占59.17%，女性患者178例，占40.83%。年齡分組情況為≤18歲6例，占1.38%；18-39歲167例，占38.3%；40-59歲244例，占55.96%；≥60歲19例，占4.36%。傳播途徑中經血液傳播的有365例，占83.72%；性傳播48例，占11.01%；母嬰傳播的有7例，占1.61%，缺失16例，詳細情況見表1。

表1 患者的基本信息

2.2 中藥用藥情況

根據篩選標準最終篩選出符合要求的病例436例，處方436首，共有中藥279味，所有中藥使用頻次共計5527次，每首處方平均用藥12.68味，每味中藥平均使用19.81次。

2.2.1 藥物使用頻次分析

對中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉的436首處方中包含的279味中藥進行頻次統計。其中白術使用頻次最高，達306次，使用頻次大于40次的中藥共32味藥，排名前五味分別是白術、甘草、茯苓、黨參、山藥，具體用藥頻次、頻率詳見表2。

表2 中藥使用頻次、頻率分析

2.2.2 藥物功效類別統計

對中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉的436首處方中包含的279味中藥的功效進行分類，結果顯示，治療艾滋病相關性腹瀉中藥功效前五位依次為：補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥，其中補虛藥應用頻次最高，共計應用1892次，具體應用頻次詳見圖1。

圖1 藥物功效分類的使用頻次分布

2.2.3 藥物的性味歸經分析

對中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉的436首處方中包含的279味中藥的藥味、藥性和藥物歸經分別進行頻次統計，中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉中藥物的藥味以甘味為主，其次是辛味、苦味；藥性主要為溫性藥，其次為平性藥；主要歸脾經、心經，其次為肺經，具體的結果詳見表3-表5。

表3 中藥五味頻次表

表4 中藥四氣頻次表

表5 中藥歸經頻次表

2.3 藥物關聯規(guī)則分析

本研究采用數據挖掘軟件IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對藥物進行關聯性分析，將統計好病歷數據信息的Excel表格導入該軟件，設置最低支持度為10%，最低置信度為80%，最大前項數為2。支持度是指兩種或者多種中藥在所有處方中同時出現的比例；置信度表示中藥X出現時，中藥Y同時出現的概率[27]，提升度反映了關聯規(guī)則中前后項的相關性，當提升度〉1且越高，表示正相關性越高；若提升度〈1且越低，則負相關性越高；若提升度=1，表明沒有相關性。本研究共得到313條藥物組合關聯規(guī)則。其中2味藥的藥物組合有43條，3味藥的藥物組合有269條，支持度最高的是茯苓-白術、茯苓-黨參見表6；置信度最高的是茯苓-蓮子、白術-蓮子見表7，按支持度和置信度排序前25位的關聯規(guī)則詳見表6、表7，以上藥對的關聯提升度均大于1，具有統計學意義。根據上訴支持度和置信度繪制直觀網絡展示圖，兩藥物之間連接線越粗，兩藥物之間的關聯性越強，從關聯網絡圖中能看出茯苓、白術、黨參、山藥之間關聯性最強（見圖2）。

圖2 藥物關聯強度網絡圖

表6 藥物關聯規(guī)則分析結果（按支持度排序）

表7 藥物關聯規(guī)則分析結果（按置信度排序）

2.4 藥物聚類分析

本研究應用IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件進行聚類分析，將使用頻次大于45次的30味藥物的Excel表格數據導入該軟件，聚類方法采用組間聯接，區(qū)間應用皮爾森相關性，輸出高頻藥物譜系圖如圖3。結合醫(yī)學相關知識，取距離標度=20，將相互之間有緊密聯系的藥物歸為一類，得出8個類聚群，其中5個有效聚類群（其余3個為無效聚類群），分別是麥芽、六神曲、山楂；五味子、麥冬、生地黃；白芍、熟地黃、當歸、川芎、黃芪、甘草；黃芩、柴胡；黨參、黃連、白術、茯苓、砂仁、白扁豆、山藥、薏苡仁、蓮子、桔梗、陳皮、大棗、木香。具體聚類結果見圖3。

圖3 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

中醫(yī)沒有對艾滋病的記載，艾滋病于1980年在美國首先發(fā)現和傳播，1985年，我國報告首例艾滋病病例。1985-1988年，陸續(xù)發(fā)現少量從境外進入中國的輸入性病例。1989年以后，我國陸續(xù)發(fā)現大量的靜脈注射吸毒途徑傳播病例、非法采供血傳播病例，以及經性途徑傳播的病例。中醫(yī)認為艾滋病相關性腹瀉是由于患者長期患病，正氣虛弱、疫毒入侵，加上飲食不節(jié)、情志失調、勞倦過度等共同構成其病因，表現為泄瀉日久，反復發(fā)作，遷延不愈。泄瀉日久傷陰，脾陽不升，命門火衰，導致脾腎陽虛。正如《醫(yī)方集解》所謂“久瀉皆由腎命火衰，不能專責脾胃?！卑滩∠嚓P性腹瀉的病機是脾虛濕盛，腎精虧虛，脾腎兩虛[28-29]，病位在腸與脾、腎兩臟密切相關[9]。艾滋病相關性腹瀉臨床常見的證型有脾胃虛弱、脾腎陽虛和寒熱錯雜三個證型[30]；治療時應從培補元氣入手，健脾化濕，溫補脾腎，固澀止瀉，同時注意辛開苦降，補氣和中，扶正祛邪，以參苓白術散為基本方。

通過分析研究中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉患者436例，發(fā)現治療艾滋病相關性腹瀉用藥頻次最高的前五位中藥分別是：白術、甘草、茯苓、黨參、山藥，均具有益氣健脾的作用，用于脾胃虛弱之人。白術味甘、苦性溫，歸脾、胃經，具有補氣健脾，燥濕利水，止汗，安胎的功效，現代藥理研究發(fā)現白術內酯I具有增強唾液淀粉酶活性、促進營養(yǎng)物質吸收、調節(jié)胃腸道功能的作用，白術多糖可以促進胃腸黏膜損傷修復[31]，常用于脾虛失運，濕濁內蘊的泄瀉證。甘草味甘性平，歸心、肺、脾、胃經，具有補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調和諸藥的功效，現代藥理研究表明，甘草具有抗炎調免疫、抗菌、抗病毒的作用[32]。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，具有利水滲濕，健脾，寧心安神的功效，現代藥理研究表明，茯苓中多糖成分具有抗腫瘤、抗炎、免疫調節(jié)等重要作用[33]。黨參味甘性平，歸脾、肺經，具有補脾益肺，養(yǎng)血生津的功效，現代藥理研究表明，黨參提取物具有治療胃潰瘍、促進腸道推動、提高機體消化能力等藥理作用[34]。山藥味甘性平，歸脾、肺、腎經，具有益氣養(yǎng)陰，補脾肺腎，澀精止帶的作用，現代藥理研究表明山藥水煎液對脾虛動物模型有預防和治療作用，能抑制胃排空運動及腸管推進運動，拮抗離體回腸的強直性收縮，增強小腸吸收功能，幫助消化，保護胃黏膜[35]。由此可以看出上述藥物無論是從中藥的療效，還是現代藥理研究來看，均具有較好的止瀉作用。

治療艾滋病腹瀉用藥以補虛藥、利水滲濕藥為主，藥性以溫/微溫、平性為主；藥味以甘味最多，辛味次之；歸經以脾經為主。溫性藥物能通能行，具有更好的溫脾健胃作用。甘：“能補、能和、能緩”，具有補益、和中、調和藥性和緩急止痛的作用；甘味入脾養(yǎng)脾，又能補益人體氣血陰陽的不足。辛：“能散、能行”，即具有發(fā)散、行氣、行血的作用，辛味還可以調暢氣機。脾臟是人體的“后天之本”，具有主運化、生血、統血、升清、輸布水谷精微的作用，脾臟為“氣血化生之源”，人體出生后，各臟腑組織器官皆依賴脾所化生的水谷精微以濡養(yǎng)。一般而言，補虛藥、利水滲濕藥都具有甘味，大多益氣扶正藥物以溫性藥和平性藥為主，臨床應用時應靈活把握藥物溫與熱、涼與寒在程度上的差異，了解藥物的性味歸經，在治療艾滋病相關性腹瀉時做到精準用藥；治療艾滋病相關性腹瀉用藥多用補虛藥和利水滲濕藥進行搭配使用；多用性溫、平之藥，如健脾祛濕的茯苓、白術等以補養(yǎng)脾胃，同時也注重溫腎健脾和調和肝脾；多用甘味藥物，旨在補虛，健脾祛濕，益氣養(yǎng)血；輔以辛味藥物，旨在針對郁病氣機郁滯病機進行治療；甘、辛配伍，最終起到補脾的同時兼以利水滲濕，標本兼顧，補而不滯，能起到有效的治療作用。少用苦寒藥物，以免損傷脾胃。

從藥物關聯關系挖掘結果可以看出，中醫(yī)治療艾滋病相關性腹瀉的常用藥對為茯苓-白術，茯苓-黨參，黨參-白術，黨參-茯苓-白術，茯苓-甘草-白術等，其中茯苓-白術是支持度最高的藥對，茯苓-蓮子是置信度最高的藥對，各藥對組合主要通過相須、相使配伍關系來增強療效，發(fā)揮健脾益氣祛濕的功效。其中茯苓-白術是參苓白術散方劑中的君藥，兩藥相配，可以起到增強健脾滲濕功效。白術-黨參-茯苓三藥相配，治療脾虛有濕，食少便溏或泄瀉。楊益萍等[36]收集古代醫(yī)籍泄瀉醫(yī)案并挖掘古代治療泄瀉的用藥規(guī)律，發(fā)現治療泄瀉古達最常用的藥對是白術-茯苓。王倩等[37]探討清代方劑專著論述泄瀉用藥規(guī)律，發(fā)現清代治療泄瀉最常用的藥對也是白術-茯苓，這些都體現了中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉的治療方法來源于中醫(yī)古代治療泄瀉經驗，同時也為中醫(yī)藥治療慢性腹瀉提供依據。

從使用頻次最多的前30味藥物聚類分析可以得到5個有效聚類群，分別是類1：黨參、黃連、白術、茯苓、砂仁、白扁豆、山藥、薏苡仁、蓮子、桔梗、陳皮、大棗、木香，這些藥物主要是參苓白術散的組成，其為臨床治療腹瀉及胃腸病證屬脾胃氣虛證的常用方劑，在調節(jié)胃腸道運動、改善胃腸功能紊亂方面有很好的作用；加入茯苓，健脾補中，滲濕而止瀉，使中焦清升濁降，尤宜于脾虛濕盛泄瀉；加入了木香、陳皮，有行氣、除脹、燥濕之功，故為治脾胃氣滯、濕阻之脘腹脹滿、食少吐瀉之佳品。類2：麥芽、六神曲、山楂，這是焦三仙的藥物組成，是消食導滯，健運脾胃的良藥，三味藥有各自不同的特點，麥芽有很好的消化淀粉類食物的作用；焦山楂善于治療肉類或油膩過多所致的食滯；焦神曲則利于消化米面食物。三藥合用，能明顯地增強消化功能。類3：黃芩、柴胡，柴胡能夠透邪出表，升清解郁，黃芩能夠解里治熱，降濁瀉火，所以兩味藥共用能夠升清降濁、解郁退熱、調和表里、和解少陽，從而使氣機條暢，內蘊的郁熱得消，適用于濕熱蘊結、氣機不暢型的艾滋病相關性腹瀉。類4：白芍、熟地黃、當歸、川芎、黃芪、甘草，這些藥物主要是黃芪四物湯的組成，具有補氣益血的功效，方中黃芪長于補益脾肺之氣；當歸、川芎、熟地黃有四物之妙，可養(yǎng)血和血以補虛；黃芪、當歸同用，具補血之義，可使有形之血生于無形之氣；加入甘草增強補氣的功效，艾滋病相關性腹瀉患者為慢性病，耗傷氣血，黃芪四物湯應用可以補氣益血。類5：五味子、麥冬、生地黃，五味子有收斂固澀，益氣生津，補腎寧心的作用，麥冬有養(yǎng)陰潤肺，益胃生津，清心除煩的作用，生地黃有清熱涼血，養(yǎng)陰生津的作用，三味藥相伍可以滋陰生津。以上聚類組合一些為古代醫(yī)家治療泄瀉的經典方藥，現代研究亦顯示其有良好的止瀉之功效，故在臨床遣方用藥時，應堅持辨證論治原則，對癥下藥。

本研究的研究對象覆蓋了河南、河北、北京、廣東、廣西壯族自治區(qū)、云南、安徽等全國19個省市自治區(qū)，首先證明了數據來源的廣泛性，其次數據來源于真實世界的診療數據，數據具有代表性，體現了中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉患者范圍之廣。普通腹瀉以肝郁脾虛型在臨床的治療中較為常見，以虛實錯雜型為主[38]。從本研究來看，艾滋病相關性腹瀉以脾胃虛弱型常見，以純虛型腹瀉為主。通過對中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉藥物的頻數統計、性味歸經、關聯規(guī)則、聚類分析等用藥規(guī)律的研究，可以看出中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉總體用藥以甘、溫為主，主要歸脾經，正如《素問·至真要大論》所說：“夫五味入胃，各歸所喜，故……甘先入脾”?！端貑枴づK氣法時論》又云：“脾欲緩，急食甘以緩之……甘補之”。說明甘味藥入脾經，可達甘緩、甘補、甘和的功效，治療艾滋病相關性慢性腹瀉多采用甘緩溫補的方法。用藥規(guī)律還可以看出補虛藥、利水滲濕藥運用最多；應用最多的核心藥物是：白術、甘草、茯苓、黨參、山藥、薏苡仁，藥對為茯苓-白術；這些藥物基本是參苓白術散的組成，具有健脾益氣、滲濕止瀉之效，說明中醫(yī)藥治療艾滋病相關性腹瀉目前主要以益氣健脾、利水滲濕治療為主，這與普通腹瀉的基本病機較為一致[39]，《素問·舉痛論》言：“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄食不化”，艾滋病相關性腹瀉以慢性腹瀉為主，脾氣虛若，運化不利，直接影響飲食水谷的運化吸收，出現食積、泄瀉等癥狀；脾虛則胃不能行其津液，水液精津等不能運行，聚而成濕，因而發(fā)生泄瀉，脾胃相互制約的關系被破壞，加上食積、濕邪等導致氣機阻滯、郁而化熱；久泄之人必傷陰，耗傷氣血，導致機體的氣血虧虛。艾滋病相關性腹瀉是慢性消耗性疾病，聚類分析結果可以看出，在治療艾滋病相關性腹瀉時更側重于消積化滯、解郁退熱、調暢氣機、補氣益血、滋陰生津，艾滋病相關性腹瀉患者免疫力低下，飲食稍有不當就容易引起腹瀉，因此在治療時需要注意應用麥芽、六神曲、山楂這類藥物消積化滯；用黃芩、柴胡來疏瀉氣機郁滯，清解郁熱；在顧護脾胃和調暢氣機的同時應該注意應用白芍、熟地黃、當歸、川芎、黃芪、甘草等來補益氣血，用五味子、麥冬、生地黃等滋陰生津，這也為后期治療和研究提供了思路和方向。數據挖掘有一定的局限性，本文研究的處方相對較少，得到的核心處方和新組方還需要進一步臨床驗證。