尹茜，曹立

(四川大學(xué)華西醫(yī)院1.藥劑科；2.老年醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，成都 610041)

人口老齡化進(jìn)程中，慢性病患者生存時(shí)間大幅度延長(zhǎng)，老年人群多病共存發(fā)生率增加，由此引發(fā)的多重用藥也在所難免。在疾病急性加重期的住院治療階段，這一人群的用藥往往更加復(fù)雜，對(duì)合理用藥提出更高的挑戰(zhàn)。醫(yī)院內(nèi)臨床藥師的職責(zé)之一，是通過用藥評(píng)估(medicaiton review)為臨床醫(yī)生提供合理用藥建議，協(xié)助避免或減少藥物不良反應(yīng)對(duì)患者的不良影響。臨床藥師發(fā)揮的作用在老年患者照護(hù)中尤其重要。四川大學(xué)華西醫(yī)院自2016年起建立老年人急性期照護(hù)(acute care for the elderly，ACE)單元[1]。這種醫(yī)院內(nèi)老年人多學(xué)科照護(hù)模式的核心理念是通過老年醫(yī)學(xué)醫(yī)生、護(hù)士、臨床藥師、康復(fù)治療師及臨床營(yíng)養(yǎng)師等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的照護(hù)，減少住院相關(guān)不良事件，幫助衰弱的老年住院患者達(dá)到更好預(yù)后[2]。本文以1例多重用藥復(fù)雜病例為例，總結(jié)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)工作中，臨床藥師的工作內(nèi)容和作用。

1 病例資料

患者，女，77歲，身高155 cm，體質(zhì)量53 kg，因“反復(fù)咳嗽、咯痰、胸悶氣促伴雙下肢水腫1個(gè)月余”，于2019年10月16日入院?；颊呖S白色粘痰，伴胸悶、氣促、心累不適，活動(dòng)后加重，夜間不能平臥。體檢：左肺呼吸音低，雙肺聞及散在濕啰音，心界正常，心律不齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙下肢水腫。外院動(dòng)態(tài)心電圖提示，主導(dǎo)節(jié)律為心房纖顫；超聲心動(dòng)圖顯示射血分?jǐn)?shù)58%，左心房、右心房增大，主動(dòng)脈增寬、硬化，左心耳附壁小血栓(約7.6 mm×4.6 mm)；肺功能顯示重度混合性通氣功能障礙，以阻塞性為主。

在家用藥硝苯地平、美托洛爾、氯吡格雷、門冬胰島素、甘精胰島素，入院前于外院先后使用過哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星、美羅培南等抗菌藥物，并進(jìn)行了化痰、平喘、抗凝、降壓、利尿等治療。

2 治療經(jīng)過

患者入院時(shí)主要癥狀和體征如下：①反復(fù)咳嗽咯痰加重；②持續(xù)存在的氣緊及夜間加重；③反復(fù)發(fā)作的心悸，心室率波動(dòng)于90～120次·min-1；④雙下肢水腫；⑤尿量較少。ACE照護(hù)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，患者急性醫(yī)療問題主要是呼吸道感染、慢性心功能不全急性加重；慢性病管理需解決的的問題是控制心室率、由于持續(xù)性心房顫動(dòng)(房顫)需制定長(zhǎng)期抗凝方案、調(diào)整血糖血壓的控制方案以達(dá)到患者最適合的目標(biāo)值、慢性腎功能不全的管理、酌情給予改善遠(yuǎn)期預(yù)后的治療；老年綜合征的管理需解決的問題是幫助改善行走能力和日常生活活動(dòng)能力，減輕抑郁。根據(jù)上述照護(hù)目標(biāo)，藥物治療方案的調(diào)整主要涉及抗感染藥物、控制心室率藥物、抗凝藥物，以及降壓降糖藥物。住院期間共使用藥物28種，最多同時(shí)用藥13種?；颊咦≡浩陂g具體用藥情況見圖1。住院期間患者除入院時(shí)癥狀外，還出現(xiàn)了嘔吐、低血糖、黑便及血紅蛋白下降等新發(fā)臨床情況。這些新發(fā)生的臨床情況，照護(hù)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為與藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物-疾病相互作用密切相關(guān)。經(jīng)主管醫(yī)生和臨床藥師反復(fù)討論并調(diào)整藥物治療方案，上述情況很快被解決。經(jīng)過2個(gè)月的治療，患者各方面癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，功能狀況改善，順利出院。

3 用藥評(píng)估與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者住院期間，經(jīng)歷了多次重要的藥物治療方案調(diào)整。主要包括是否選擇地高辛控制心室率、非洋地黃類藥物控制心室率的選擇、華法林抗凝治療與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡、抗感染藥物的選擇等。臨床藥師通過用藥評(píng)估、參加ACE多學(xué)科查房會(huì)及與醫(yī)生討論，參與了上述藥物的不良反應(yīng)篩查、干預(yù)和藥物選擇決策?，F(xiàn)將上述合理用藥問題總結(jié)如下。

3.1地高辛控制房顫和心力衰竭 臨床過程：入院第15天患者持續(xù)房顫，心室率控制不滿意，仍伴有心悸，在已使用β受體阻斷藥的情況下，次日加用地高辛0.125 mg，每天1次，幫助控制心室率。第21天下午嘔吐胃內(nèi)容物一次，量約50 mL，心電監(jiān)護(hù)顯示ST段呈“魚鉤樣”改變，考慮與地高辛相關(guān)，查血藥濃度并停藥。第22天血地高辛濃度2.08 μg·mL-1，血鉀4.91 mmol·L-1。第30天血地高辛濃度為2.38 μg·L-1。嘔吐停止，心電圖未再出現(xiàn)出現(xiàn)“魚鉤樣”改變。第32天血地高辛濃度為0.68 μg·L-1。

藥物選擇及調(diào)整：根據(jù)Beers標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)于老年房顫和心力衰竭患者，均不推薦一線選用地高辛。本例患者多種用藥心率控制效果不佳，經(jīng)照護(hù)團(tuán)隊(duì)討論，考慮到患者慢性腎病4期，謹(jǐn)慎選擇使用小劑量地高辛。該藥屬于窄治療指數(shù)藥物，治療劑量與中毒劑量很接近，誘發(fā)中毒的因素包括心肌缺血、低氧血癥、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能減退、藥物相互作用等。對(duì)于老年患者而言，中毒誘因還有肌肉量隨年齡下降，導(dǎo)致地高辛在肌肉中的分布濃度增加；此外，體內(nèi)總水分下降，而地高辛為水溶性藥物，也是導(dǎo)致其血藥濃度增加的原因[4]。本例患者腎功能不全，藥物消除時(shí)間可能延長(zhǎng)。因此選擇使用小劑量地高辛，劑量不足時(shí)臨時(shí)追加去乙酰毛花苷的治療方案。然而患者仍在使用地高辛第5天(入院第21天)出現(xiàn)惡心嘔吐等疑似地高辛中毒表現(xiàn)，血地高辛濃度2.08 μg·mL-1，因超過推薦血藥濃度(0.5～0.9 μg·mL-1)[5]，停用地高辛。此外，低鉀血癥也是地高辛中毒的一個(gè)誘因，患者利尿方案包括了托伐普坦和呋塞米，電解質(zhì)水平是監(jiān)護(hù)要點(diǎn)之一。

圖1 患者住院期間用藥情況

藥物不良反應(yīng)事后篩查：該患者年齡大，腎功能差，合并用藥多，使用小劑量地高辛即導(dǎo)致血藥濃度超高，出現(xiàn)中毒癥狀?？赡芘c地高辛發(fā)生相互作用的藥物有抑酸藥、β受體阻斷藥、利尿藥、抗菌藥物等[6]。在本例患者治療過程中，與血地高辛濃度升高有時(shí)間相關(guān)性的藥物有美托洛爾、美羅培南和氟康唑。美托洛爾與地高辛有藥效學(xué)相互作用，可能延緩竇房結(jié)或房室結(jié)傳導(dǎo)，發(fā)生嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，而不是升高地高辛的血藥濃度。筆者檢索文獻(xiàn)，未見美羅培南和氟康唑與地高辛有相互作用的報(bào)道。然而，氟康唑是肝藥酶CYP3A4的中度抑制藥，地高辛是其底物[7]，聯(lián)合使用可能導(dǎo)致血地高辛濃度升高。

3.2房顫的心率控制 臨床過程：入院后，患者心室率波動(dòng)于130～140次·min-1，給予美托洛爾47.5～71.25 mg，qd，并嘗試聯(lián)用地高辛，心室率仍控制不佳。第38天停美托洛爾，換為地爾硫30 mg，po，tid。患者心室率控制于70～90次·min-1。約2周后患者心率再次達(dá)到120～140次·min-1。第50天加用比索洛爾2.5 mg，qd，停用地爾硫，第52天比索洛爾加量至5 mg，qd，第55天加量至7.5 mg，qd，心室率控制于80～90次·min-1。

藥物選擇及調(diào)整：老年人持續(xù)性房顫的治療目標(biāo)是控制心臟節(jié)律、預(yù)防卒中等栓塞事件，以改善臨床癥狀，延緩心力衰竭出現(xiàn)[8]。在控制心率方面，β受體阻斷藥是無禁忌證的老年房顫患者的首選藥。故首先選用美托洛爾控制心室率。然而患者使用較大劑量美托洛爾后，心室率控制不理想，且出現(xiàn)了氣緊和干鳴，患者基礎(chǔ)肺功能差，選擇性較低的β受體阻斷藥可能加重氣道痙攣，故停用美托洛爾。非二氫吡啶類鈣拮抗藥也可作為控制心室率的選擇，換用地爾硫后心室率控制效果仍然不佳。最后選擇高選擇性β受體阻斷藥比索洛爾，心室率控制達(dá)標(biāo)。胺碘酮也是維持竇性心律和控制房顫心室率的選擇之一，然而通過調(diào)查用藥史得知，患者既往使用胺碘酮發(fā)生心率過低，心率僅30～40次·min-1。此外，該患者肺功能差，而長(zhǎng)期使用胺碘酮部分患者可能出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化等不良反應(yīng)。對(duì)該患者而言，胺碘酮不是合適選擇。

3.3抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn) 臨床過程：患者因持續(xù)房顫，于入院第8天起使用華法林1.25 mg，qd，行抗凝治療。入院第12天血常規(guī)：血紅蛋白115 g·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.43×109·L-1?；颊咛蹬囵B(yǎng)見白念珠菌，加用氟康唑。入院第16天血國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.22，華法林增至2.5 mg，qd。入院第24天嘔吐物隱血陽性，加用艾司奧美拉唑。INR報(bào)危急值 7.08，華法林劑量減至1.25 mg，qd。入院第26天多次嘔吐胃內(nèi)容物，伴暗紅色血痂，加用卡絡(luò)磺鈉止血。血紅蛋白88 g·L-1，較前下降，INR 8.02，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)87.3 s，停用華法林。入院第27天血常規(guī)：血紅蛋白78 g·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.45×109·L-1。胸部CT：雙肺多發(fā)斑片磨玻璃影。多次查痰見念珠菌，再次加用氟康唑抗真菌治療。入院第31天血INR 1.11，同日因外周靜脈穿刺輸液困難行外周中心靜脈置管。入院第50天出現(xiàn)左上肢腫脹，考慮置管相關(guān)性血栓累及深靜脈，有抗凝指征。囑抬高患肢，加用阿哌沙班重啟抗凝治療。

藥物選擇及調(diào)整：患者持續(xù)房顫及深靜脈血栓，有抗凝治療指征。房顫患者抗凝治療之前需評(píng)估血栓事件及出血風(fēng)險(xiǎn)。患者房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHA2DS2-VASc)為6分，發(fā)生血栓事件風(fēng)險(xiǎn)較高，出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(HAS-BLED)評(píng)分為4分，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)高[9]。出血風(fēng)險(xiǎn)不是抗凝治療的絕對(duì)禁忌證，提示需要給予出血預(yù)防措施(包括密切監(jiān)測(cè)指標(biāo))?；颊吣I衰竭，估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)為16.04 mL·min-1·(1.73 m2)-1，不宜使用達(dá)比加群和利伐沙班。且老年患者使用華法林出血風(fēng)險(xiǎn)甚至低于新型抗凝藥，INR目標(biāo)值為2.0～3.0?；颊叻萌A法林1周，INR未達(dá)標(biāo)，增加華法林劑量后1周再次復(fù)查，INR顯著增高，達(dá)7.08，并出現(xiàn)消化道出血，暫?？鼓委?。究其原因，首先，華法林極易與其他藥物發(fā)生相互作用，這與其代謝有關(guān)。華法林主要通過肝藥酶CYP2C9代謝，也通過肝藥酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19代謝，是可能發(fā)生相互作用最多的藥物之一。回顧患者全部用藥，其中同時(shí)使用的地高辛和氟康唑均與華法林存在明確相互作用，可能增強(qiáng)華法林的作用強(qiáng)度。氟康唑是肝藥酶CYP2C9強(qiáng)抑制劑，《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》[10]中將其歸類到高度可能增強(qiáng)華法林作用組。有報(bào)道稱，華法林與氟康唑合用，致患者INR升高到9，并出現(xiàn)自發(fā)性上呼吸道血腫的罕見情況[11]。婁瑩等[12]對(duì)華法林劑量預(yù)測(cè)建模發(fā)現(xiàn)，年齡、體質(zhì)量、身高、VKORC1、CYP2C9、CYP4F2基因多態(tài)性、合并使用地高辛及胺碘酮等因素對(duì)華法林劑量的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其次，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)定結(jié)果為輕度蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，其血清白蛋白稍低于正常水平，而華法林口服生物利用率接近100%，吸收后的蛋白結(jié)合率高，為98%～99%，白蛋白低有可能導(dǎo)致游離華法林增加，INR升高。而患者在院期間營(yíng)養(yǎng)狀況相對(duì)穩(wěn)定，使華法林作用突然增強(qiáng)的可能性小。發(fā)生華法林致消化道出血后，嚴(yán)重增加了患者再次使用華法林的顧慮。因此，醫(yī)生和臨床藥師再次考慮新型口服抗凝藥，選擇了對(duì)受腎功能限制最小的阿哌沙班進(jìn)行抗凝治療，繼續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)可能的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.4抗真菌藥物的選擇 臨床過程：第13天患者咯拉絲樣痰，痰培養(yǎng)見白念珠菌，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.43×109·L-1，中性分葉核粒細(xì)胞70%，加用氟康唑抗真菌治療。第17天加用美羅培南。多次復(fù)查痰培養(yǎng)，均顯示少量白念珠菌，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.87×109·L-1，中性分葉核粒細(xì)胞75.3%，且抗真菌療程達(dá)到2周，停用氟康唑。后患者仍有咳嗽，痰不多，但不易咯出，白細(xì)胞再次升高到14.38×109·L-1，中性分葉核粒細(xì)胞百分率77.3%，胸部CT提示雙肺多發(fā)斑片磨玻璃影，故再次進(jìn)行抗真菌治療。

藥物選擇與調(diào)整：在抗真菌藥物中，伊曲康唑會(huì)抑制P糖蛋白轉(zhuǎn)換，明顯增加血地高辛濃度，伏立康唑是肝藥酶CYP3A4強(qiáng)抑制劑，與地高辛發(fā)生相互作用風(fēng)險(xiǎn)更大。伏立康唑也是CYP2C9和CYP2C19強(qiáng)抑制劑，可導(dǎo)致血華法林濃度增加。伊曲康唑和伏立康唑注射劑中賦形劑主要經(jīng)腎排泄，因此兩者對(duì)腎功能要求較高，不宜用于肌酐清除率<30 mL·min-1(伊曲康唑)和<50 mL·min-1(伏立康唑)患者，不適用于本例患者。氟康唑與地高辛和華法林的相互作用如前所述。綜合上述原因，再次進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，地高辛和華法林均已停用，仍然選擇了氟康唑。

4 臨床藥師對(duì)老年多病共存多重用藥管理的作用

20世紀(jì)90年代ACE單元從美國(guó)發(fā)展起來，多個(gè)研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了其在減少功能下降、幫助患者重返疾病之前狀況的效果[13]。在ACE工作模式下，臨床藥師獨(dú)立進(jìn)行藥學(xué)查房，于床旁對(duì)患者及其照護(hù)者進(jìn)行用藥教育，在團(tuán)隊(duì)查房時(shí)，與其他團(tuán)隊(duì)成員分享藥物治療需要調(diào)整和重點(diǎn)監(jiān)護(hù)的部分。

對(duì)老年患者而言，定期進(jìn)行藥物治療方案評(píng)估是高質(zhì)量照護(hù)的重要內(nèi)容，至少每年進(jìn)行一次全面的藥物方案評(píng)估。具有危險(xiǎn)因素的情況尤其需要重視，包括長(zhǎng)期服用≥4種藥物的患者，近期有住院的患者，治療方案包括高風(fēng)險(xiǎn)用藥的患者等。已經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，臨床藥師通過對(duì)可疑藥物判斷、不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度，評(píng)估對(duì)患者疾病和功能的影響，再對(duì)治療方案進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。本案例展示了多病共存老年住院患者多重用藥的復(fù)雜性與合理用藥的挑戰(zhàn)性。ACE單元的臨床藥師，在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中，通過發(fā)揮藥師的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，并充分利用團(tuán)隊(duì)的長(zhǎng)處，為復(fù)雜的老年人多重用藥提供了更合理的用藥方案，改善了住院老年患者的照護(hù)質(zhì)量。ACE單元在老年醫(yī)學(xué)發(fā)展成熟的國(guó)家已經(jīng)被廣泛使用，在中國(guó)，老年人急性期醫(yī)療照護(hù)的水平亟待提高，跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作模式是一個(gè)重要的努力方向。