駱兵，張紫薇，汪小海，葛衛(wèi)紅，于鋒

(1.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院麻醉科，南京 210008)

疫苗接種是治療和預(yù)防許多疾病的有效方法之一，同時其在控制傳染病暴發(fā)方面效果顯著，是傳染病防控的基石。疫苗是一種生物產(chǎn)品，通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使受種者在隨后接觸病原體時免受感染或疾病的侵害。疫苗與藥物一樣，都存在一定不良反應(yīng)發(fā)生率，其中過敏反應(yīng)(亦稱變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)，以下統(tǒng)稱為過敏反應(yīng))是最常見的不良反應(yīng)，據(jù)估計，全球疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生率為1/100萬劑～1/10萬劑[1]。國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生率2.71/10萬劑，其中最常見的不良反應(yīng)是過敏性皮疹，嚴(yán)重異常反應(yīng)發(fā)生率極低[2]。近年來，我國疫苗在蓬勃發(fā)展的同時其接種不良反應(yīng)發(fā)生率總體呈增長趨勢，與全球監(jiān)測情況一致[3]。盡管疫苗所致嚴(yán)重過敏反應(yīng)罕見，但疫苗相關(guān)嚴(yán)重過敏反應(yīng)案例報道引起公眾對疫苗接種安全性的擔(dān)憂，從而導(dǎo)致疫苗接受率下降[4]。一般認(rèn)為，疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)與疫苗活性成分及其制劑附加成分有關(guān)，為提高對疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的認(rèn)識，筆者在本文對疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的機制、致敏原因以及預(yù)防管理措施等進(jìn)行綜述。

1 疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)機制及分型

疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的發(fā)病機制包括IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[IgG介導(dǎo)的Ⅱ型過敏反應(yīng)、免疫復(fù)合物和(或)補體介導(dǎo)的Ⅲ型過敏反應(yīng)、細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型過敏反應(yīng)]，以及類過敏反應(yīng)[5]。

1.1IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng) 由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)是疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的最主要機制，屬于Ⅰ型過敏反應(yīng)，在暴露于過敏原的1～6 h內(nèi)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀[6]。在IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中，過敏原初次進(jìn)入并誘發(fā)機體產(chǎn)生抗體(IgE)，結(jié)合到肥大細(xì)胞(結(jié)締組織)和嗜堿粒細(xì)胞(血液)表面，使機體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)相應(yīng)過敏原再次進(jìn)入機體，與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面高親和力受體(high-affinity IgE receptor，F(xiàn)c?RI)上的特定IgE抗體交聯(lián)[7]，并觸發(fā)肥大細(xì)胞和(或)嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，將組胺、前列腺素、白三烯等遞質(zhì)釋放到周圍組織，導(dǎo)致以體循環(huán)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、周圍循環(huán)灌注不足為主的全身性速發(fā)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，可表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、皮疹、血管性水腫、胃腸道癥狀，嚴(yán)重時可危及生命。

引起過敏性休克的疫苗主要包括甲型流感疫苗、百白破疫苗、乙肝疫苗、狂犬疫苗等滅活疫苗，以及乙腦疫苗、麻疹疫苗、甲肝疫苗等減毒活疫苗[8]，一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，乙肝疫苗和乙腦減毒活疫苗致過敏性休克死亡率較高[9]。

1.2非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

1.2.1IgG介導(dǎo)的Ⅱ型過敏反應(yīng) Ⅱ型過敏反應(yīng)又稱細(xì)胞毒型過敏反應(yīng)，其主要機制為疫苗中所含抗原可能與自身組織抗原相似，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IgM或IgG抗體后與自身正常組織細(xì)胞表達(dá)的抗原相結(jié)合，通過補體激活、細(xì)胞毒性作用等方式造成組織損傷[7]。研究發(fā)現(xiàn)，在含有右旋糖酐的麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗 (measles-mumps-rubella vaccine，MMR)撤市之前有觀察到此類過敏反應(yīng)[5]。

1.2.2免疫復(fù)合物和(或)補體介導(dǎo)的Ⅲ型過敏反應(yīng) Ⅲ型過敏反應(yīng)又稱抗原抗體復(fù)合物型過敏反應(yīng)或阿蒂斯反應(yīng)(Arthus reaction)，主要機制為持續(xù)存在的抗原與IgG或IgM抗體形成可溶性抗原-抗體復(fù)合物，沉積于毛細(xì)血管，導(dǎo)致補體激活和細(xì)胞破壞[10]。毒素-抗毒素、乙肝疫苗和百白破疫苗( diphtheria-pertussis-tetanus vaccine，DPT)接種后容易發(fā)生此類過敏反應(yīng)[10]。此外，MACDONALD等[11]報道含B細(xì)胞表位抗原和鋁劑的呼吸道合胞病毒疫苗可引起小鼠發(fā)生Ⅲ型過敏反應(yīng)。

1.2.3細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型過敏反應(yīng) Ⅳ型過敏反應(yīng)又稱遲發(fā)型過敏反應(yīng)，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，引起單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死。通常表現(xiàn)為局部皮膚癥狀，也可導(dǎo)致全身皮疹和(或)皮膚黏膜腫脹[12]。此類過敏反應(yīng)常發(fā)生于接種后數(shù)小時至數(shù)天，也可延遲至2～3周，通常為自限性，不影響以后接種[13]。Ⅳ型過敏反應(yīng)常由疫苗中的佐劑鋁引起，含有鋁劑的疫苗主要包括DPT疫苗、百白破-乙肝-滅活脊髓灰質(zhì)炎聯(lián)合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗和乙型流感嗜血桿菌疫苗等[14]。SPRUTE等[15]報道了新型冠狀病毒疫苗所致遲發(fā)型過敏反應(yīng)，而狂犬疫苗、流感疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗所致腦脊髓炎等過敏反應(yīng)也屬于此類型[16]。

1.3類過敏反應(yīng) 類過敏反應(yīng)是在缺乏免疫球蛋白參與的情況下，由誘發(fā)大量肥大細(xì)胞和(或)嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒的制劑或事件所致[5]。其發(fā)生機制可能是納米顆粒、膠體溶液或脂質(zhì)體激活補體而不形成免疫復(fù)合物，補體級聯(lián)激活后產(chǎn)生過敏毒素C3a和C5a，與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表面的C3a和C5a受體結(jié)合，并釋放組胺和(或)血小板活化因子[17]。臨床通常表現(xiàn)為低血壓或高血壓、氣道阻塞伴呼吸困難等。有研究表明，Pfizer-BioNTech和Moderna新型冠狀病毒疫苗均含有賦形劑聚乙二醇2000(PEG-2000)，以PEG-膠束載體的形式存在于疫苗中，是導(dǎo)致類過敏反應(yīng)發(fā)生的潛在原因[18]。

2 疫苗制劑的組成及相關(guān)過敏反應(yīng)

疫苗制劑由疫苗活性成分和非活性成分(附加成分)組成，附加成分包括培養(yǎng)基中的殘留蛋白質(zhì)、抗菌藥物、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、佐劑和其他添加劑[5，12，19]，其中與急性疫苗過敏反應(yīng)有關(guān)的疫苗附加成分主要包括雞蛋蛋白、明膠、牛奶蛋白和潛在的其他添加劑[20]，見表1。

表1 疫苗附加劑中的致敏成分

2.1疫苗活性成分 疫苗活性成分所致過敏反應(yīng)發(fā)生率為每100 000劑次0.5～1次，可見于DPT和吸附無細(xì)胞百白破疫苗( diphtheria‐tetanus‐acellular pertussis vaccine，DTaP)[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在接受這些疫苗(如破傷風(fēng)和白喉類毒素、肺炎球菌或百日咳桿菌抗原)接種的患者中，可出現(xiàn)皮疹、遲發(fā)蕁麻疹和(或)血管性水腫[13]。

2.2疫苗制劑附加成分與過敏反應(yīng)

2.2.1培養(yǎng)基中的殘留蛋白質(zhì) 雞蛋蛋白、酵母蛋白和牛奶蛋白等殘留在培養(yǎng)基中的蛋白可引起過敏反應(yīng)。疫苗中雞蛋白的含量取決于制造過程，包括從雞胚胎成纖維細(xì)胞制備的疫苗和雞胚疫苗。其中從雞胚胎成纖維細(xì)胞制備的疫苗有狂犬病疫苗和MMR疫苗，目前認(rèn)為MMR疫苗可以安全地用于對雞蛋過敏的兒童，對于存在嚴(yán)重雞蛋介導(dǎo)IgE反應(yīng)史的兒童，應(yīng)在具備急救條件的環(huán)境進(jìn)行接種[12]。雞胚疫苗(流感和黃熱病疫苗)是從雞蛋中獲得的。研究表明，可引起過敏反應(yīng)的雞蛋白最低劑量為130 μg，對雞蛋過敏的兒童，由于流感疫苗中的雞蛋蛋白含量小于130 μg，不足以刺激過敏反應(yīng)，因此，對于存在雞蛋過敏的兒童而言，接種滅活流感疫苗不是禁忌證[21]。

2.2.2抗菌藥物 為避免受到細(xì)菌污染，疫苗制造過程中常采用添加抗菌藥物的方法，其中新霉素、卡那霉素和多粘菌素是比較廣泛采用的抗菌藥物。MMR、水痘、脊髓灰質(zhì)炎肌內(nèi)注射疫苗和聯(lián)合疫苗(例如五價和六價疫苗)、大多數(shù)流感疫苗、狂犬疫苗和一些甲型肝炎疫苗等都含有少量新霉素，對于新霉素接觸過敏的患者而言，在疫苗生產(chǎn)過程中添加新霉素不是接種該類疫苗的禁忌證[12]。HUANG等[22]報道患者在接種第一劑殘存卡那霉素的狂犬疫苗后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，并且患者抗菌藥物皮膚敏感性試驗卡那霉素結(jié)果為陽性，表明卡那霉素可能是導(dǎo)致不良事件的原因。據(jù)報道，多粘菌素B可引起過敏反應(yīng)[23]，多粘菌素B是一種用于DTaP和其他疫苗的賦形劑，這些疫苗可能引起接種者發(fā)生過敏反應(yīng)[5]。

2.2.3防腐劑 汞衍生物主要作為防腐劑，硫柳汞是一種有機汞化合物，是疫苗中使用最廣泛的防腐劑之一，在低濃度下不會產(chǎn)生不良影響，但可導(dǎo)致沒有臨床意義的延遲反應(yīng)[12]。雖然硫柳汞是引起接觸性皮炎最常見的防腐劑，但被認(rèn)為與疫苗所致過敏反應(yīng)無關(guān)[5]?？偟膩碚f，觀察到的與硫柳汞過敏相關(guān)的臨床癥狀發(fā)生率很低[24]。由于2-苯氧乙醇具有廣譜抗菌活性，是一種罕見敏感劑，同時也是耐受性最好的防腐劑之一，因而被廣泛作為化妝品和疫苗防腐劑[25]。

2.2.4穩(wěn)定劑 穩(wěn)定劑主要包括明膠和乳清蛋白。明膠是一種來源于?；蜇i的蛋白質(zhì)，作為穩(wěn)定劑添加到活疫苗和滅活疫苗中，可引起過敏反應(yīng)的有MMR、帶狀皰疹病毒疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、黃熱病疫苗、類風(fēng)濕疫苗和水痘疫苗等[5]。口服脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗可能含有乳清蛋白，對牛奶過敏的兒童在使用本品時有發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險，應(yīng)在監(jiān)控條件下接種疫苗[26]。

2.2.5表面活性劑 聚山梨酯80是流感、乙型肝炎、人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗的常見賦形劑[27]。聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)在結(jié)構(gòu)上與聚山梨酯80相似，PEG也可能與聚山梨酯發(fā)生交叉反應(yīng)[28]。有研究表明，新型冠狀病毒疫苗中的PEG2000被認(rèn)為是最可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)的成分[29]。因此，已知對PEG過敏的個體應(yīng)暫不接種這些疫苗[30]。

2.2.6佐劑 滅活疫苗、重組疫苗和類毒素疫苗通常與佐劑結(jié)合使用，以提高其誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力[31]。疫苗中最常用的佐劑是氫氧化鋁和磷酸鋁。已有研究報道了疫苗鋁劑導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)的病例[32]，有學(xué)者建議對于這些病例通過深部肌內(nèi)注射途徑接種疫苗，以防止肉芽腫形成[12]。JOHNSON-WEAVER等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用明礬作為佐劑相比，在佐劑明礬中添加雙核苷酸(cytosine phosphorylated guanine，CpG)可降低小鼠過敏嚴(yán)重程度，提示改進(jìn)疫苗佐劑配方可減少過敏反應(yīng)發(fā)展和嚴(yán)重程度。 AS01、AS03、AS04、CpG ODN和MF59等是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在疫苗中使用的新型佐劑，其中AS01用于帶狀皰疹疫苗，AS04用于HPV疫苗和乙肝疫苗，MF59用于流感疫苗，旨在改善和調(diào)節(jié)對抗原的免疫反應(yīng)[12，34]。

2.2.7其他添加劑 目前，β-丙內(nèi)酯(β-propiolactone，BPL)和甲醛已被用于疫苗生產(chǎn)過程中滅活病毒。BPL已作為某些狂犬疫苗的滅活劑。

中國醫(yī)藥集團(tuán)的BBIBP-CorV[35]和北京科興中維生物技術(shù)公司的CoronaVac[36]COVID-19疫苗也正在使用BPL滅活SARS-CoV-2，此兩種疫苗均獲準(zhǔn)在中國使用。由于其存在1：10 000劑量的過敏反應(yīng)風(fēng)險，相關(guān)研究指出，應(yīng)由兒童過敏專家評估其在易過敏反應(yīng)兒童中的實際應(yīng)用[12]。甲醛廣泛用于制造疫苗，有研究指出接種含甲醛的乙肝疫苗后會加重濕疹性皮炎，其機制與甲醛處理的疫苗在抗原上引入的羰基可增強2型T輔助細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)[5]。

疫苗中乳膠是導(dǎo)致過敏的潛在原因之一，乳膠的潛在暴露與包裝有關(guān)，其可能存在于注射器柱塞、預(yù)填充注射器的尖端和小瓶塞中[20]。天然乳膠過敏在醫(yī)護(hù)人員中較常見，因此可能引起該人群的安全問題。

3 疫苗過敏反應(yīng)的防治策略

疫苗接種是控制可預(yù)防疾病的關(guān)鍵公共衛(wèi)生措施，疫苗接種相關(guān)的過敏性休克發(fā)生迅速，常常危及患者生命安全。因此，在疫苗接種之前必須進(jìn)行禁忌證篩查。目前，國內(nèi)采取預(yù)防接種后現(xiàn)場留觀30 min的制度，并要求接種單位配備急救人員和設(shè)備條件，如遇可疑情況應(yīng)及時救治，減少嚴(yán)重后果的出現(xiàn)；而受種者及其家屬應(yīng)掌握基本的疫苗知識，如發(fā)現(xiàn)可疑情況則盡早咨詢或就醫(yī)[2]。此外，疾病預(yù)防控制中心等部門需多渠道收集過敏性病例報告，不斷完善免疫后不良事件的被動監(jiān)測工作(自發(fā)報告)[31]。

3.1預(yù)防原則 對藥物、食物、昆蟲毒液或吸入性過敏原(室內(nèi)塵螨、花粉、動物皮屑、霉菌)過敏通常不是任何疫苗的禁忌證，包括新型冠狀病毒疫苗。只有當(dāng)專業(yè)醫(yī)生診斷出患者對某種疫苗成分存在過敏反應(yīng)并經(jīng)過適當(dāng)?shù)倪^敏試驗支持時，才禁止接種疫苗[37]。疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的預(yù)防需考慮以下兩類患者，第一種是先前疫苗接種出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的患者，第二種是存在已知過敏癥(如雞蛋過敏)的患者，不同患者需要關(guān)注的注意事項有所不同[1]。

3.1.1針對先前疫苗接種出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的患者 醫(yī)療專業(yè)人員需考慮接種者的體征、癥狀和時間方面是否與IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)一致。分別采用臨床評估、實驗室測試和謹(jǐn)慎接種計劃，以便確定患者疫苗接種的必要性。臨床評估需要考慮重新接種疫苗的風(fēng)險、獲得疫苗可預(yù)防疾病的風(fēng)險以及發(fā)生的疾病嚴(yán)重程度。由于許多疫苗是連續(xù)接種的，一些人可能從已經(jīng)接種的劑量產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)，而低于推薦劑量可能產(chǎn)生持久的免疫力。若確定應(yīng)接種額外劑量的疫苗，應(yīng)對疫苗和疫苗成分進(jìn)行過敏測試。對有疑似疫苗過敏史的患者接種疫苗，需注意，若皮膚和體外試驗均為陰性，特別對疫苗皮內(nèi)皮膚測試呈陰性，則患者對疫苗或任何疫苗成分產(chǎn)生IgE介導(dǎo)的過敏的可能性比較小。如果疫苗或疫苗成分的皮膚或體外試驗呈陽性，應(yīng)考慮替代疫苗接種方法，當(dāng)疫苗的益處明顯超過其潛在風(fēng)險時，通?？梢允褂梅旨墑┝糠桨赴踩亟臃N疫苗，需在有過敏反應(yīng)急救措施的環(huán)境中進(jìn)行[1]。

3.1.2針對存在已知過敏原(如雞蛋過敏)的患者 患者的過敏原可能是雞蛋、牛奶、明膠、乳膠等物質(zhì)，這些物質(zhì)同時也是疫苗或疫苗包裝內(nèi)的成分[1]。此類患者應(yīng)盡量避免接種在生產(chǎn)過程中可能帶有特定過敏原的疫苗[31]。

3.2疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的管理

3.2.1輕中度疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的處理 絕大多數(shù)疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)是輕中度過敏反應(yīng)，常表現(xiàn)為注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛、硬結(jié)等，一般不伴全身癥狀，需注意局部清潔和預(yù)防感染，無需特殊治療，此類患者多在1周內(nèi)自行好轉(zhuǎn)。癥狀明顯的患者可予以冷敷處理，可考慮口服H1抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素治療。出現(xiàn)支氣管痙攣癥狀的患者，可予以霧化吸入短效β2受體激動劑[38]。

3.2.2嚴(yán)重疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的處理 過敏性休克等嚴(yán)重疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)危及生命，我國專家共識指出對嚴(yán)重的疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)應(yīng)立即就地采取緊急救治措施，及時獲取急診醫(yī)療支援，并轉(zhuǎn)診至急危重癥醫(yī)療中心進(jìn)一步診療。若患者出現(xiàn)大汗、皮膚蒼白、皮膚濕冷、小便失禁、暈厥、意識不清等休克、低血壓或低灌注征象，應(yīng)立即將患者置于仰臥位，雙腿向上[39]，在無禁忌證的情況下應(yīng)立即給予腎上腺素肌內(nèi)注射，同時注意維持氣道和呼吸通暢、監(jiān)護(hù)吸氧和靜脈輸液；可選的二線藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物和短效β2受體激動劑，可合并使用腎上腺素或治療休克緩解后的其他過敏癥狀[38]。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重上呼吸道阻塞跡象(如喉部、懸雍垂或舌水腫)，可考慮霧化吸入腎上腺素，但在新型冠狀病毒全球大流行期間，霧化過程中可能傳播新型冠狀病毒，腎上腺素舌下給藥可能是一個更好的選擇[37]。在系列緊急處置后，應(yīng)向患者提供可自行注射的腎上腺素筆，特別是在過敏專家尚未參與的情況下，強烈建議患者咨詢有關(guān)自行注射腎上腺素筆的使用。雖然免疫接種后發(fā)生過敏反應(yīng)很少見，但由于其具有立即發(fā)作(通常在幾分鐘內(nèi))和危及生命的特點，因此應(yīng)配備有經(jīng)驗的免疫接種人員和完善的緊急處置條件，并對提供接種的人員進(jìn)行當(dāng)前治療和患者隨訪教育[20]。盡管大多數(shù)過敏病例無法提前預(yù)測，但疫苗由專業(yè)衛(wèi)生保健人員進(jìn)行管理，可為免疫接種患者提供安全接種條件[31]。

3.2.3隨訪注意事項 第一次注射腎上腺素后癥狀完全消退的患者，可在癥狀完全消退后4～8 h出院。對于需要重復(fù)注射腎上腺素的患者，需監(jiān)測心律失常和過敏反應(yīng)復(fù)發(fā)，建議延長觀察時間至24 h。出院時，應(yīng)詳細(xì)告知患者如何識別和處理過敏反應(yīng)，包括腎上腺素自用注射器的使用方法和注意事項。除非過敏專家確定該疫苗沒有引起過敏反應(yīng)，否則該類患者不應(yīng)接種第二劑疫苗[37]。

3.3有關(guān)新型冠狀病毒疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的處理 新型冠狀病毒肺炎是近百年來最具破壞性的流行性疾病之一，由于新型冠狀病毒的變異，全球疫情反復(fù)，疫情帶給人們的影響深遠(yuǎn)且持續(xù)。隨著后疫情時代的到來，公眾意識和監(jiān)測水平不斷提高，接種新型冠狀病毒疫苗仍是全球當(dāng)務(wù)之急。

目前我國正在使用的新型冠狀病毒疫苗包括腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗[40]。2021年5月，國家衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制局發(fā)布了《新型冠狀病毒疫苗接種技術(shù)指南 (第一版)》[40]，臨床試驗和緊急使用階段及前期重點人群較大規(guī)模接種后疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，新型冠狀病毒疫苗安全性良好；該指南同時指出，對疫苗成分過敏者，或以前接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏反應(yīng)者，以及既往發(fā)生過疫苗嚴(yán)重過敏反應(yīng)者(如急性過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等)存在疫苗接種禁忌。

歐洲過敏和臨床免疫學(xué)學(xué)會關(guān)于新型冠狀病毒疫苗嚴(yán)重過敏反應(yīng)的立場文件[37]也指出，只有當(dāng)對疫苗成分過敏或?qū)Φ谝粍┮呙缬袊?yán)重過敏反應(yīng)時，才禁止接種疫苗。

美國目前授權(quán)使用新型冠狀病毒疫苗的臨時注意事項文件[41]指出，接種前一劑新型冠狀病毒疫苗后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或任何嚴(yán)重程度的即刻過敏反應(yīng)，或?qū)π滦凸跔畈《疽呙绯煞诌^敏者存在新型冠狀病毒疫苗接種的禁忌，應(yīng)考慮其他疫苗替代品；在無疫苗接種禁忌證的人群中，對其他疫苗或注射療法存在任何直接過敏反應(yīng)者，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，并在專業(yè)環(huán)境中進(jìn)行疫苗接種，同時實行接種疫苗后的30 min觀察期；對口服藥物過敏者，或存在食物、寵物、昆蟲、毒液、環(huán)境、乳膠等過敏史以及家族過敏史的人群，可進(jìn)行接種，同時實行接種疫苗后觀察30 min；對其他人群則實行接種疫苗后觀察15 min。

4 總結(jié)與展望

疫苗過敏的機制主要分為IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，引起疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的可能成分包括疫苗活性成分、培養(yǎng)基中的殘留蛋白質(zhì)、抗菌藥物、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、佐劑和其他添加劑等，其中疫苗活性成分很少引起速發(fā)型過敏反應(yīng)，并且許多疫苗其他成分存在量極微，不足以引起對這些成分敏感的大多數(shù)患者產(chǎn)生過敏反應(yīng)，然而IgE水平非常高的患者理論上會對這些少量的成分產(chǎn)生反應(yīng)，甚至發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)[13]。過敏反應(yīng)是一種急癥，無論是輕中度還是嚴(yán)重的疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)，都應(yīng)積極干預(yù)。

世界范圍內(nèi)的疫苗接種工作對于疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的進(jìn)一步研究具有借鑒意義，不僅要進(jìn)一步研究疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的發(fā)生機制，還要制定策略來識別過敏反應(yīng)的風(fēng)險因素以及疫苗的風(fēng)險分層。目前對疫苗有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者的評估非常繁瑣，首先應(yīng)加強對患者風(fēng)險因素的評估和數(shù)據(jù)共享，可建立大型共享數(shù)據(jù)庫，詳細(xì)錄入患者的疾病史、疫苗接種史、食物和環(huán)境過敏原、基因多態(tài)性等相關(guān)信息，并開發(fā)智能軟件和評分系統(tǒng)以快速精準(zhǔn)地進(jìn)行疫苗過敏反應(yīng)風(fēng)險因素的篩查與評估。其次，需要優(yōu)先研究疫苗致敏成分的鑒定，可以通過體外方法(如血漿IgE標(biāo)志物分析、嗜堿粒細(xì)胞激活試驗等)或體內(nèi)皮膚試驗來鑒定致敏成分，這有助于更好地表征潛在過敏原并幫助識別過敏原和有風(fēng)險的個體。同時，增加對疫苗相關(guān)過敏反應(yīng)的了解將有助于進(jìn)一步改進(jìn)疫苗制造工藝和安全性，通過識別引起過敏反應(yīng)的特定疫苗成分，疫苗研究人員可以嘗試去除或創(chuàng)造這些成分的替代品[5]，如開發(fā)替代明膠的穩(wěn)定劑用于麻疹和水痘疫苗等[1]。此外，研發(fā)體內(nèi)和體外IgE測試的新流程、設(shè)計采用單獨疫苗成分的脫敏方案以及對可能存在更大過敏風(fēng)險的患者進(jìn)行第2次(加強)注射的遞增劑量方案，都是未來可重點關(guān)注的研究方向。