周娟，蘇春霞

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200043)

近年來，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death ligand-1，PD-L1)，以及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的發(fā)展，徹底改變了包括非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在內(nèi)的惡性腫瘤的治療模式。筆者在本文立足當(dāng)前發(fā)展現(xiàn)狀，聚焦免疫聯(lián)合治療方案中的熱點(diǎn)、重點(diǎn)問題，在分析討論現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，分享個(gè)人的觀點(diǎn)和見解。

1 “去化療”時(shí)代到來了嗎？

由于化療藥物細(xì)胞毒性作用所致嚴(yán)重毒副反應(yīng)仍讓很多患者心生畏懼，“去化療”一直是臨床醫(yī)生和腫瘤患者的共同愿景。KEYNOTE-024和IMpower 110研究提示，對于PD-L1表達(dá)≥50%患者，免疫單藥即可顯著改善長期生存，5年生存率高達(dá)29.6%[1-2]。CheckMate 227研究的長期隨訪數(shù)據(jù)提示，在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者4年生存率達(dá)29%，化療組則為18%；即使在PD-L1<1%患者中，雙免疫治療組患者4年生存率也是化療組的2倍以上(分別為24%和10%)[3]。這些結(jié)果似乎讓我們看到“去化療”的希望，然而事實(shí)仍然不容樂觀。

首先，PD-L1高表達(dá)患者比例較低。HWANG等[4]采用22C3抗體免疫組化檢測平臺評估1713例NSCLC患者腫瘤組織PD-L1表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PD-L1≥50%患者僅占29.8%。其次，對于PD-L1≥50%患者，免疫聯(lián)合化療可較單純免疫治療進(jìn)一步提高療效。一項(xiàng)對KEYNOTE-024、-042、-189和-407研究的薈萃分析[5]提示，對于PD-L1表達(dá)≥50%的初治晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)方面優(yōu)于帕博利珠單抗單藥[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)：0.52，P=0.048]。第三，與免疫聯(lián)合化療相比，免疫單藥治療發(fā)生超進(jìn)展的概率更高。研究數(shù)據(jù)顯示，在晚期NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的超進(jìn)展發(fā)生率13.8%～20.5%[6-7]。MATSUO等[8]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC中，與PD-1/PD-L1抑制劑單藥相比，聯(lián)合化療超進(jìn)展發(fā)生率顯著降低(2.9%vs.17.6%，P=0.031)。第四，雙免疫聯(lián)合方案的優(yōu)效性也并不明顯。在CheckMate 227研究[9]中，雙免疫聯(lián)合方案與化療組在客觀緩解率(objective response rate，ORR)和PFS方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且雙免疫聯(lián)合還會帶來更多嚴(yán)重不良反應(yīng)(19.4%vs.10.9%)；另外，通過比較HR發(fā)現(xiàn)，雙免疫聯(lián)合方案在降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面并未優(yōu)于免疫聯(lián)合化療(HR：0.79vs.0.55～0.79)。第五，目前尚缺乏有效的克服免疫治療耐藥的治療策略，化療仍然是免疫治療失敗后的主要治療方式。

基于以上原因，筆者認(rèn)為，目前在NSCLC領(lǐng)域，談“去化療”還為時(shí)過早，化療仍然在晚期NSCLC患者治療中占有重要地位。因此，筆者建議對于初治驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，如具備化療條件，應(yīng)盡量選擇免疫聯(lián)合化療，但對于PD-L1高表達(dá)且無法耐受或不愿意接受化療的患者，也可以一線選擇免疫單藥或免疫聯(lián)合抗血管等去化療方案。

2 免疫聯(lián)合化療中化療藥物的最佳劑量和療程

首先，免疫聯(lián)合化療時(shí)，化療的最佳療程如何？CheckMate 9LA研究[10]顯示，與單獨(dú)接受4周期化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療能夠?yàn)橐痪€晚期NSCLC患者帶來顯著生存獲益，而且安全事件譜與常規(guī)免疫聯(lián)合化療一致。比較CheckMate 9LA和CheckMate227研究結(jié)果可以看到，2周期化療的加入在增強(qiáng)短期疾病控制效果的同時(shí)，并沒有顯著增加毒副反應(yīng)，總生存(overall survival，OS)曲線出現(xiàn)更早分離。但是，CheckMate 9LA研究的對照組是單純4周期化療，而非免疫聯(lián)合4周期化療，所以并不能說明2周期化療就能達(dá)到聯(lián)合最佳療效。CheckMate 9LA研究的更大意義在于首次在免疫治療臨床研究中采用短療程化療方案，挑戰(zhàn)了4周期化療的常規(guī)模式，也為未來的臨床研究設(shè)計(jì)提供了新的思路和方向。

其次，免疫聯(lián)合化療時(shí)，化療藥物的使用劑量如何？一般化療藥物的推薦使用量都是基于人體最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，而這一劑量通常對免疫細(xì)胞也有一定殺傷作用，因此化療藥物與ICIs聯(lián)合時(shí)，是否需要足劑量使用也是需要考慮的問題。HE等[11]在細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與MTD相比，小劑量化療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療效果更好，而且在免疫治療前24 h給予小劑量化療可能是較好的聯(lián)合模式，該模式不僅降低了同時(shí)給藥時(shí)的相關(guān)毒性，也為小劑量化療提供了足夠的時(shí)間窗口來激活腫瘤免疫微環(huán)境。他們認(rèn)為，常規(guī)MTD化療與ICIs聯(lián)合更像是疊加效應(yīng)，而小劑量化療序貫ICIs才具有真正的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)然，這只是臨床前研究結(jié)果，還需要更多臨床研究來驗(yàn)證。

因此，筆者認(rèn)為，就目前的研究數(shù)據(jù)而言，關(guān)于聯(lián)合治療時(shí)化療藥物的使用周期和劑量問題，尚不能得出明確的結(jié)論。但研究提示免疫聯(lián)合化療時(shí)，藥物劑量、給藥順序、給藥頻率、給藥周期以及開始化療和免疫治療之間的時(shí)間間隔都可能影響臨床療效，這些可能的變量應(yīng)該成為未來探索免疫與化療最佳聯(lián)合方案的研究重點(diǎn)。

3 不同免疫藥物和化療藥物的聯(lián)合

其次，雖然絕大部分PD-1/PD-L1抑制劑均為人源化單克隆抗體，但不同ICIs制備原理以及生產(chǎn)工藝存在差異，由此帶來的結(jié)構(gòu)差異也會導(dǎo)致與受體結(jié)合位點(diǎn)不同，進(jìn)而導(dǎo)致藥理作用差異。例如，卡瑞利珠單抗因與血管生成因子受體弱結(jié)合的脫靶效應(yīng)導(dǎo)致獨(dú)特的皮膚反應(yīng)性毛細(xì)血管內(nèi)皮增生癥毒副反應(yīng)[15]。LIU等[16]發(fā)表的一篇Meta分析，納入了16項(xiàng)免疫聯(lián)合治療的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)，通過校正過的間接比較法和亞組分析，首次對比了不同免疫聯(lián)合治療方案的有效性和安全性，結(jié)果提示信迪利單抗聯(lián)合化療OS獲益最多，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐+化療PFS獲益最多，帕博利珠單抗聯(lián)合化療≥3級治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events，TRAEs)風(fēng)險(xiǎn)更低。

因此，筆者認(rèn)為不同免疫藥物和化療藥物聯(lián)合會導(dǎo)致有效性和安全性差異，未來需要更多研究特別是頭對頭比較的臨床研究來進(jìn)行驗(yàn)證探索。結(jié)合目前的臨床研究和指南推薦，對于肺鱗癌患者，可優(yōu)先選擇聯(lián)合白蛋白紫杉醇+鉑類，如不能耐受紫杉醇或無法接受脫發(fā)等不良反應(yīng)，可選擇吉西他濱+鉑類；對于非鱗癌患者，可優(yōu)先選擇聯(lián)合培美曲塞+鉑類，如不能耐受培美曲塞，可選擇白蛋白紫杉醇+鉑類。

4 免疫聯(lián)合放射治療(放療)的地位和角色

放療是一種應(yīng)用廣泛的局部治療手段，不僅能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，還可引起腫瘤抗原釋放，產(chǎn)生原位疫苗作用，即遠(yuǎn)隔效應(yīng)。但由于人體固有免疫力的存在，其產(chǎn)生的原位疫苗作用較弱。此外，放療可以重塑腫瘤微環(huán)境：上調(diào)腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-I和MHC-II分子、CD80、Hsp70、粘附分子等表達(dá)，促進(jìn)腫瘤抗原的釋放和遞呈，從而激活細(xì)胞免疫。

PACIFIC研究結(jié)果表明，同步放化療序貫度伐魯單抗鞏固治療可顯著延長不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者生存期，中位OS達(dá)47.5個(gè)月，5年OS率42.9%，中位PFS為16.9月，5年P(guān)FS率33.1%；且安全性良好，3級以上肺炎發(fā)生率僅為4.4%，局限性肺炎或考慮為放射相關(guān)性肺炎的發(fā)生率3.4%[17]。LUN 14-179研究[18]、DETERRED研究[19]和ETOP NICOLAS研究[20]則分別評估了帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗作為不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后的鞏固治療的安全性和有效性，結(jié)果均提示此類聯(lián)合治療模式安全性良好，免疫治療并未增加放射性肺炎發(fā)生率。免疫治療聯(lián)合放療在早期可手術(shù)NSCLC患者中也展現(xiàn)出初步療效。一項(xiàng)單中心、開放的隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究(NCT02904954)[21]，比較了度伐魯單抗±聯(lián)合立體定向放療在I～I(xiàn)IIa期NSCLC患者中的療效及安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合組主要病理緩解率顯著提高(53.3%vs.6.7%)，3級以上TRAEs發(fā)生率相似(20%vs.17%)。

在晚期肺癌患者中，免疫治療聯(lián)合放療尚缺少臨床研究數(shù)據(jù)支持。PEMBRO-RT研究[22]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的Ⅱ期臨床研究，比較了帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在既往接受過至少一線治療的寡轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，結(jié)果提示，聯(lián)合放療組ORR(36%vs.18%)和中位PFS(6.6個(gè)月vs.1.9個(gè)月)絕對值提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以上臨床研究數(shù)據(jù)提示，免疫聯(lián)合放療在早期可手術(shù)和局部晚期NSCLC患者中初步顯示出良好的協(xié)同療效，但在晚期NSCLC中似乎療效欠佳，可能原因在于放療是局部治療手段，雖然具有激活免疫應(yīng)答作用，但對于轉(zhuǎn)移性病灶控制仍然欠缺。

因此，筆者認(rèn)為免疫聯(lián)合放療可能成為新一代早期可手術(shù)和局部晚期NSCLC患者的有效治療策略，但聯(lián)合放療時(shí)機(jī)、劑量以及分割模式等問題有待深入研究，以進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合模式。晚期NSCLC患者，目前仍應(yīng)以免疫聯(lián)合化療為主，但在免疫聯(lián)合化療基礎(chǔ)上增加對寡轉(zhuǎn)移等局部病灶的放療是否可以進(jìn)一步提高療效和生存率，仍然是值得探索的科學(xué)問題。

5 免疫聯(lián)合抗血管生成的適用人群

抗血管生成藥物不僅能逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮生長因子導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)，還可使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，促進(jìn)T細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)分子浸潤。因此，抗血管生成藥物與ICIs具有協(xié)同抗腫瘤的理論支持。

IMpower150研究[23]是首個(gè)證實(shí)ICIs+抗血管生成藥物+化療方案在一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC中，PFS及OS均有顯著獲益的Ⅲ期臨床研究，而且亞組分析顯示該聯(lián)合方案在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、肝轉(zhuǎn)移和高疾病負(fù)荷人群中均有顯著獲益。一項(xiàng)對在澳大利亞入組IMpower150研究的54例患者的回顧性分析顯示，該聯(lián)合方案在肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的患者中應(yīng)答良好，ORR分別為61%，57%和36%。TASUKI-52研究[24]是一項(xiàng)在亞裔人群中開展的比較納武利尤單抗和安慰藥聯(lián)合貝伐珠單抗+化療治療晚期非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，與安慰藥組相比，納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗+化療可顯著提高患者PFS[12.1個(gè)月vs.8.1個(gè)月，HR=0.56，95%CI(0.43，0.71)，P<0.000 1]。SHR-1210-II-202研究[25]是一項(xiàng)旨在評估阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC療效的多中心、多隊(duì)列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。隊(duì)列1入組一線化療失敗的野生型非鱗NSCLC，結(jié)果提示，ORR為30.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為81.9%，中位PFS為5.7個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月。隊(duì)列3入組一線化療失敗的非中央型肺鱗癌，結(jié)果提示，ORR為36%，DCR為84%，中位PFS為6.2個(gè)月，中位OS為13.3個(gè)月。2021年世界肺癌大會(World Conference of Lung Cancer，WCLC)大會上公布了隊(duì)列4“一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC”的研究結(jié)果，目前入組的25例患者中，ORR為40%，DCR為92%。NCT03628521[26]是一項(xiàng)旨在評估信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC患者有效性和安全性的Ⅰb期研究，結(jié)果顯示入組的22例患者，ORR高達(dá)72.7%，DCR達(dá)100%，中位PFS為15個(gè)月。

基于以上研究數(shù)據(jù)，筆者認(rèn)為對于EGFR-TKIs治療失敗的EGFR敏感突變患者、肝轉(zhuǎn)移患者，以及腫瘤負(fù)荷較大亟需疾病緩解的患者、腦或腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可以選擇免疫+化療+抗血管生成藥物治療方案。此外，對于由于高齡或PS評分差等原因無法耐受化療或不愿意接受化療的患者，可以選擇免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療方案。

6 免疫聯(lián)合治療毒副反應(yīng)的管理

免疫聯(lián)合化療的毒副反應(yīng)發(fā)生情況具有以下特點(diǎn)[27-28]：①幾乎所有患者都會經(jīng)歷1次以上TRAEs；②大部分患者發(fā)生的TRAE都為1或2級；③3級以上TRAE發(fā)生率在聯(lián)合治療組相對較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；④在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療不增加TRAE相關(guān)死亡率；⑤免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)在免疫聯(lián)合化療組發(fā)生率顯著較高；⑥除了卡瑞利珠單抗治療中反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生發(fā)生率比較高之外，其他ICIs的常見irAEs相似，包括甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、皮疹、肝炎、肺炎、結(jié)腸炎等。

隨著免疫治療的普及，發(fā)生irAEs的人群在不斷擴(kuò)大，對臨床醫(yī)生關(guān)于毒副反應(yīng)管理的能力也提出了挑戰(zhàn)，為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，中國臨床腫瘤學(xué)會也及時(shí)出版并更新了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》。值得注意的是，該指南在參考國外已經(jīng)發(fā)表的毒性管理經(jīng)驗(yàn)、共識、建議的同時(shí)，納入了大量中國人群的毒性數(shù)據(jù)，更具中國特色。免疫治療相關(guān)毒性管理的主要原則包括密切監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、分級處理，在指南指導(dǎo)下，相關(guān)臨床實(shí)踐也趨于成熟。

總體而言，筆者認(rèn)為，ICIs治療安全可控，絕大部分患者預(yù)后良好，極少數(shù)患者(0.36%～0.38%)因?yàn)槎拘詫?dǎo)致死亡[29]，但是，ICIs 相關(guān)毒性發(fā)生機(jī)制至今尚未完全明確，目前治療很大程度上仍依賴于糖皮質(zhì)激素[30]，而大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療一方面可能導(dǎo)致免疫抑制，影響免疫治療療效，另一方面也會帶來感染、骨質(zhì)疏松、水鈉潴留等不良反應(yīng)。因此，探索irAEs發(fā)生機(jī)制及開發(fā)新型治療策略應(yīng)成為未來的研究重點(diǎn)。

7 討論

綜上所述，筆者推薦晚期NSCLC免疫聯(lián)合治療應(yīng)用如下：①若驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮?，根?jù)PD-L1的表達(dá)進(jìn)一步分為高表達(dá)(≥50%)和低表達(dá)(1%～<50%)或陰性(<1%)的患者；a.對于PD-L1高表達(dá)的患者，可采用免疫單藥治療，但如果疾病負(fù)荷較大，或者患者一般狀態(tài)較好，可以考慮增加化療；b.對于低表達(dá)或陰性的患者，均推薦一線使用免疫聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療，除非存在治療有關(guān)禁忌證；c.若患者伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胸腔積液或腫瘤負(fù)荷較大亟需緩解，可以考慮在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加抗血管生成治療；d.若患者處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，可以在原發(fā)灶控制較好的情況下，增加放療控制轉(zhuǎn)移病灶；e.對于化療藥物的選擇，除病理類型外，還需考慮患者的一般狀態(tài)、對藥物特定毒副反應(yīng)的耐受以及經(jīng)濟(jì)狀況等因素。②若驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛栃?，首選靶向治療，靶向治療耐藥后，首先考慮化療+抗血管生成治療，也可以考慮免疫+抗血管生成+化療四藥聯(lián)合方案，或者免疫聯(lián)合化療或抗血管生成治療。

免疫聯(lián)合治療中仍然存在很多問題。首先，免疫聯(lián)合化療時(shí)，化療藥物的最佳劑量和療效尚未明確；其次，不同ICIs和不同化療藥物排列組合的療效差異尚無定論；第三，免疫聯(lián)合抗血管生成治療的適用人群還需要前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證；第四，免疫聯(lián)合放療時(shí)，放療的最佳時(shí)機(jī)和分割劑量也有待探索。期待未來在國內(nèi)開展更多的臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，創(chuàng)造出更多的中國數(shù)據(jù)，為免疫聯(lián)合治療策略的精準(zhǔn)優(yōu)化提供來自中國的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。