關雅萍，王俊

[山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)腫瘤中心，濟南 250031]

近年來，以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的新一代腫瘤免疫治療手段在實體瘤中的地位日漸突出，程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑、程序性死亡分子配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制劑等藥物已經(jīng)獲批眾多腫瘤適應證，而且免疫治療日新月異，不同分期階段的實體瘤均有機會接受單藥、聯(lián)合等方式免疫治療，免疫治療方式、有效性、適應證、獲益人群持續(xù)拓展。然而臨床工作中筆者發(fā)現(xiàn)，免疫治療會產(chǎn)生一些非典型反應，如按照傳統(tǒng)實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評估是進展，其實這些患者有繼續(xù)使用免疫治療、繼續(xù)獲益的機會，因此RECIST標準會擴大進展人群比例，導致其生存受損，所以迫切需要制定新的基于免疫治療特有的評估標準。筆者在本文對腫瘤免疫治療療效精準評估的由來和現(xiàn)狀進行述評。

1 腫瘤反應模式變化是制定免疫治療療效評估標準的初衷

傳統(tǒng)的實體瘤評估標準RECIST主要針對化學治療(化療)、靶向治療、放射治療(放療)發(fā)展起來。然而，免疫治療的機制與傳統(tǒng)治療不同，前者通過激發(fā)機體自身免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤，而RECIST最初制定并沒有考慮到免疫治療的這種差異。免疫治療的效果不是簡單依賴藥物，它需要腫瘤細胞和宿主免疫細胞間的協(xié)同作用。臨床上，人們最初在惡性黑色素瘤患者中應用CTLA-4單抗時觀察到[1]，有些病灶在開始免疫治療的時候增大，最終才縮小，稱為假性進展(pseudoprogression，PsPD)，這一特殊的進展(progressive disease，PD)反應模式，使用RECIST難以正確評估，因此RECIST需要改變，以適應免疫治療評估的需求[2]。

自2004年以來，針對黑色素瘤和其他實體瘤PsPD的問題，發(fā)展了不同的評估標準，包括免疫相關的反應標準(immune-related response criteria，irRC)、免疫相關的RECIST(immune-related response evaluation criteria in solid tumors，irRECIST)和免疫RECIST(immuno-response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST)[3-4]。通過建立這些新標準，得以從影像和臨床角度解釋免疫治療的PsPD模式，繼而制定相應的處理對策。PsPD是如何發(fā)生的呢？目前，PsPD的發(fā)生已經(jīng)有一些機制上的探索，例如影像學上觀察到腦部腫瘤增大，其實是病灶中腫瘤細胞被反應性星形細胞、散在的炎癥細胞、小膠質細胞包圍，而非腫瘤生長所致。一些其他的免疫細胞、巨噬細胞的聚集與病灶增大有關，提示炎癥反應是PsPD發(fā)生的主要機制，臨床上可以表現(xiàn)為病灶出血、水腫和壞死。PsPD發(fā)生另一種可能的機制是：開始的時候免疫激活能力不夠，腫瘤增大還會持續(xù)一段時間；當抗腫瘤免疫持續(xù)激活后，腫瘤才明顯縮小。此外，還有一種觀點認為，機體內(nèi)免疫細胞回流到腫瘤微環(huán)境才能產(chǎn)生殺傷腫瘤作用[1]。因此，通過活檢可以真實了解病灶增大的細胞和分子機制。

2 免疫治療療效評估標準在持續(xù)演變

免疫治療的療效評估標準在不斷演變，這些演變表現(xiàn)在以下幾個方面。首先，針對PsPD，irRC、irRECIST和iRECIST這些標準的演變主要基于兩個因素：CT影像評估的準確性和臨床獲益的準確性；其次，除了免疫評估標準，評估方法也在演變，例如：①常規(guī)CT用來評估腫瘤反應存在不足，無法發(fā)現(xiàn)小的新發(fā)病灶；②CT無法從病灶大小上區(qū)別出血、水腫和壞死；③CT無法確定和定量病灶中的腫瘤活性。因此，探索腫瘤代謝相關的評估標準非常重要，于是發(fā)展了基于正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)的評估標準，例如PET反應標準(PET response criteria in solid tumors，PERCIST)，可以精準辨別PsPD[5]。甚至治療前和治療后的血清標志物淋巴細胞與中性粒細胞比值也可以預測PsPD[6]。

再次，評估標準的演變是基于免疫治療反應模式而發(fā)展起來的，免疫治療反應模式除了PsPD，還有其他非典型反應模式。例如，為什么腫瘤開始的時候并無變化，但很長一段時間后才明顯縮?。繛槭裁床≡钤谝欢螘r間內(nèi)會急劇增大？為什么遠處轉移灶消失了，但原位腫瘤卻增大？這些問題其實就是延遲反應、超進展(hyperprogressive disease，HPD)、分離反應(dissociated response，DR)的問題[7]。新的免疫治療療效評估標準不僅要解決PsPD的問題，還要解決其DR等非典型反應問題。所以，之前用來評估PsPD的iRECIST和PERCIST標準也滿足不了需求，后續(xù)需要發(fā)展針對特殊非典型反應的標準，例如免疫調(diào)整的PERCIST標準(immunotherapy-modified PERCIST，imPERCIST)。在這個新的標準下，即使出現(xiàn)新的代謝病灶也不認為是PD，只有當新病灶和其他病灶標準攝取值(standardized uptake value，SUV)峰值總和超過基線30%才認為是PD[8]。最近的研究還顯示，C反應蛋白與白蛋白比值與超進展顯著相關，提示血清標志物有一定預測作用[9]。

最后，評估時機也在演變。在應用iRECIST評估PsPD的過程中，需要在確定待證實的疾病進展(immunity unconfirmed progressive disease，iUPD)后4～6周進行影像學確定，以判斷是不是已證實的疾病進展(immunity confirmed progressive disease，iCPD)，提示PsPD需要免疫治療后多個時間點的評估才能最終判定療效，因此評估是一個動態(tài)過程[10]。同理，HPD需要免疫治療前的一次評估和免疫治療后的一次評估，也是一個動態(tài)過程。延遲反應甚至要求免疫治療后2次甚至更多次數(shù)的連續(xù)評估。針對DR，即使評估的是兩種相反反應的病灶，但如果患者癥狀沒有惡化，療效仍然需要連續(xù)評估來確認?？傊堑湫头磻脑u估時機不是一成不變，免疫反應的動態(tài)特征要求用動態(tài)評估來應對。

3 免疫治療療效評估標準的臨床應用處于探索階段

免疫治療療效評估標準的臨床應用目前還處于探索階段，這涉及兩個層次的問題。第一，評估標準的建立，例如iRECIST和PERCIST在什么情況下使用。目前，臨床治療過程中，新的評估標準還不能完全代替?zhèn)鹘y(tǒng)RECIST標準來評估免疫治療療效，但在臨床試驗中，或在真實世界研究中，iRECIST可以作為探索性的評估方法，其評估結果可以作為次要研究終點；在一些研究中，iRECIST甚至可以和RECIST作為共同評估標準，其評估結果作為共同主要研究終點；第二，評估后的臨床決策問題。臨床決策過程中，關鍵問題是處理特殊進展患者，包括PsPD、DR和HPD。HPD患者腫瘤進展快，癥狀惡化迅速，后續(xù)治療建議是立即停止免疫抑制，并轉向其他局部和系統(tǒng)性治療；PsPD患者，其總生存是有明顯獲益，因此不建議立即停止免疫治療，只要患者處于iUPD階段，無癥狀惡化，仍然可以持續(xù)免疫治療；DR患者，目前還未統(tǒng)一使用iRECIST來評估，但已經(jīng)報道的研究顯示，其總體生存有明顯獲益，因此不建議立即停止免疫治療，建議密切監(jiān)測癥狀的持續(xù)變化，持續(xù)免疫治療。

4 免疫治療療效評估標準需要采取新的方法學

目前免疫治療的療效評估標準和研究終點設定還存在較多局限，包括：①評估標準難以覆蓋所有人群。免疫評估標準irRC、iRECIST的發(fā)展主要是為了解決非典型反應模式的評估，例如PsPD問題，對于其他腫瘤反應模式未有涉及，例如持續(xù)反應、快速進展、混合進展等；②評估方法仍然限于影像學的方法。傳統(tǒng)CT、MRI僅依賴于腫瘤大小變化、是否出現(xiàn)新病灶來判斷治療效果。將來的方向是應用腫瘤代謝特征變化來判斷抗腫瘤療效，例如PET/CT，或者使用更加精準的免疫細胞代謝相關的核素顯像來判斷治療療效；③傳統(tǒng)評估的RECIST方法是靜態(tài)評估，即在免疫治療后的第6周或第8周進行免疫治療療效評估，然而免疫反應是動態(tài)的，不是一成不變的。將來依靠腫瘤標志物來動態(tài)監(jiān)測非典型反應勢在必行，包括腫瘤本身存在的標志物、微環(huán)境中免疫反應相關的標志物以及宿主來源的標志物。關鍵是，這些標志物如何選擇、組合，并巧妙地與現(xiàn)有的評估標準融合起來；④過去使用的療效評估終點存在局限性。在免疫治療時代，短期療效指標，如客觀緩解率(objective response rate，ORR)并不能準確反映生存獲益，在部分研究中，ORR差異無統(tǒng)計學意義，反而無進展生存期(progression-free surivival，PFS)差異有統(tǒng)計學意義[11]。此外，使用中位生存時間，例如中位PFS或總生存時間(overall survival，OS)作為研究終點并不客觀，有時候還不如1年、2年或3年絕對生存率來準確反映兩組間生存的差異。將來評估需要新的方法學，例如milestone生存分析[12]，其采取的是非比例風險模型，風險比(hazard ratio，HR)屬于非指數(shù)衰減，不需要高于50%的事件數(shù)，屬于事件/時間驅動，統(tǒng)計學方法也不同，采取加權l(xiāng)og-rank分析，而不是log-rank分析；最重要的是采取了新的研究終點，如限制性評估生存時間(restricted mean survival time，RMST )和t年平均生存率，這一方法學和RMST已經(jīng)成功應用于靶向藥物療效評估[13]。

5 結束語

總之，免疫治療療效評估標準的發(fā)展是基于免疫治療的反應模式不同而建立起來的，是影像學和臨床腫瘤學需要關注的問題。筆者將目前常見的免疫治療療效評估標準歸納總結，見表1。但當前，很多問題仍未完全解決，主要障礙是這種評估不僅依賴于客觀標準，也依賴于主觀判斷；不僅依靠影像學家，也需要臨床腫瘤學家；不僅需要考慮評估的近期結果，也需要考慮評估的遠期效果；評估有靜態(tài)參數(shù)，也需要考慮動態(tài)參數(shù)。目前臨床實踐和臨床研究仍以RECIST和iRECIST相結合為主要評估標準，傳統(tǒng)RECIST正在免疫治療時代演變，隨著免疫治療機制和代謝相關的研究進展，越來越多的方法和標志物會滲透到新的免疫治療療效標準的制定，這需要基礎、檢驗、檢查和臨床各方共同努力。

表1 RECIST1.1、irRC、 irRECIST、iRECIST、PERCIST與imPERCIST評估標準比較