張喜文，高 裕，徐 慧，柳 楊，虎小忠，盧冠軍，

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，寧夏銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科，寧夏銀川 750004)

在我國，上尿路上皮癌(upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC)是泌尿系實(shí)體腫瘤中較為少見的腫瘤，僅占尿路上皮癌的5%～10%[1]，根治性腎輸尿管切除術(shù)仍是治療UTUC的主要方法。UTUC易多中心起病，根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的概率約為20%～50%[2-3]，而膀胱復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的主要因素。目前有研究表明影響UTUC膀胱復(fù)發(fā)的因素包括腫瘤多灶性、既往膀胱癌病史、術(shù)前尿細(xì)胞學(xué)檢查陽性、術(shù)前輸尿管鏡檢查、手術(shù)切緣陽性等[4-5]。研究表明機(jī)體炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中起著重要作用[6]。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation Index，SII)是一種新的炎癥指標(biāo)[7]，可用于評(píng)估各種實(shí)體腫瘤的預(yù)后，GENG等[8]認(rèn)為SII能更客觀反映宿主炎癥與免疫應(yīng)答平衡的狀態(tài)。關(guān)于SII與UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)關(guān)系的研究較少。本研究收集110例行腹腔鏡下根治性腎輸尿管切除術(shù)的患的臨床資料，探討術(shù)前SII對(duì)UTUC患者接受根治術(shù)后發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2014年1月-2020年1月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科收治的上尿路上皮癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)術(shù)后病理明確診斷為尿路上皮癌；②術(shù)前檢查化驗(yàn)完整，包括血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CT泌尿系統(tǒng)成像(computed tomography urography，CTU)檢查等；③有明確的病理分期分級(jí)；④隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①UTUC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并其他惡性腫瘤病史；③合并其他系統(tǒng)疾病者，如嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、心功能不全等；④臨床資料不足及失訪者。最終納入研究的患者共有110例，其中男性57例(51.8%)、女性53例(48.2%)。

1.2 手術(shù)方式與灌注治療方案所有患者手術(shù)方式均為腔鏡下完成，手術(shù)方式包括后腹腔鏡聯(lián)合下腹部斜切口膀胱袖狀切除術(shù)和一體位經(jīng)腹腹腔鏡腎輸尿管切除聯(lián)合膀胱袖狀切除術(shù)，淋巴結(jié)清掃不作為常規(guī)手術(shù)內(nèi)容，若影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大或術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)行常規(guī)切除。

膀胱灌注方案：所有術(shù)后患者均采用吡柔比星膀胱灌注化療，目前對(duì)于UTUC術(shù)后灌注化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我們?nèi)匀徊捎梅羌咏櫺园螂装┑墓嘧⒎桨?即術(shù)后4～8周，灌注1次/周；1次/月，維持6～12個(gè)月)。

1.3 SII計(jì)算方法在患者入院后第二天清晨采靜脈血10 mL行血常規(guī)檢測，根據(jù)公式SII=P×N/L計(jì)算，其中P、N、L分別代表外周血血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4 隨訪采用門診、電話形式進(jìn)行隨訪，以無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)作為研究終點(diǎn)指標(biāo)。RFS是指患者從根治性手術(shù)當(dāng)天至確診膀胱復(fù)發(fā)的截止時(shí)間，膀胱復(fù)發(fā)包括膀胱內(nèi)任何位置的腫瘤，不包括其他部位的復(fù)發(fā)。隨訪頻率為前2年隨訪1次/3個(gè)月，之后每6個(gè)月～1年隨訪1次。直至隨訪終點(diǎn)或失訪，本組病例收集的隨訪截止時(shí)間為2021年1月31日。隨訪內(nèi)容包括病史、血常規(guī)、生化、泌尿系彩超、膀胱鏡檢查等。

2 結(jié) 果

2.1 SII預(yù)測RFS的ROC曲線分析術(shù)前患者外周血血小板計(jì)數(shù)中位值為222.5×109/L[范圍(91～403)×109/L]，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值為3.13×109/L[范圍(1.43～10.02)×109/L]，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值為1.81×109/L[范圍(0.62～3.29)×109/L]。ROC曲線顯示，SII預(yù)測RFS的AUC為0.688(95%CI：0.566～0.81)，最佳截?cái)嘀禐?10.3×109，此時(shí)敏感度0.75，特異度0.622，根據(jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈蚐II組(<410.3×109)和高SII組(≥410.3×109)(圖1)。

SII:全身免疫炎癥指數(shù)；RFS：無復(fù)發(fā)生存期；Roc曲線：受試者工作特征曲線。

2.2 SII與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響UTUC患者SII的主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、腫瘤位置、術(shù)前輸尿管鏡檢查、腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)對(duì)SII分組無明顯影響(P>0.05，表1)。

表1 SII(全身免疫炎癥指數(shù))與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 [例(%)]

2.3 影響UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的Cox單因素和多因素分析將可能影響UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，單因素分析提示腫瘤大小、SII、腎積水、病理T分期、腫瘤組織分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的因素(P<0.05)。在控制了可能的影響因素后，采用Cox多因素回歸分析，結(jié)果表明術(shù)前合并腎積水(P=0.012)及SII(P=0.019)是影響UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 影響UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的Cox單因素和多因素分析

2.4 不同SII患者膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較SII<410.3×109組與SII≥410.3×109組的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為10.5%(6/57)，41.5%(22/53)，Kaplan-Meier生存曲線顯示，SII≥410.3×109組患者RFS顯著差于SII<410.3×109組(χ2=13.27，P=0.000，圖2)。

圖2 不同SII患者的RFS生存曲線

3 討 論

根治性腎輸尿管切除術(shù)是治療上尿路上皮癌的經(jīng)典手術(shù)方式，但許多患者在根治術(shù)后仍出現(xiàn)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)，盡管復(fù)發(fā)的膀胱腫瘤多為非肌層浸潤型，可通過經(jīng)尿道電切術(shù)治療，但是膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)給患者帶來很大的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān)。UTUC術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的原因仍不明確，目前仍缺乏預(yù)測膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)，因此，我們需要在改進(jìn)治療方法和隨訪方案的同時(shí)，構(gòu)建一種簡便的預(yù)測方法，對(duì)UTUC根治術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)有重要的意義。

有研究表明血清炎癥標(biāo)記物中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)及C反應(yīng)蛋白濃度是上尿路上皮癌預(yù)后的重要因素[11-12]，KISHIMOTO等[9]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)NLR可作為UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的預(yù)測因子；國內(nèi)學(xué)者趙宏達(dá)等[13]將血小板和血清白蛋白聯(lián)合用于預(yù)測UTUC患者的預(yù)后。而SII作為一種新的炎癥指標(biāo)，可作為預(yù)測實(shí)體腫瘤預(yù)后的一個(gè)客觀指標(biāo)。許多研究也認(rèn)為SII升高與腫瘤患者無進(jìn)展生存期較低有關(guān)，其機(jī)制可能與血液中較高水平的中性粒細(xì)胞、血小板及低水平的淋巴細(xì)胞相關(guān)[14-15]。中性粒細(xì)胞可分泌相關(guān)細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞，從而增強(qiáng)遠(yuǎn)處循環(huán)腫瘤細(xì)胞粘附[16-17]，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和炎癥因子進(jìn)而導(dǎo)致血小板增多[18]，血小板通過其粘附能力，在腫瘤細(xì)胞周圍形成一道物理屏障，可能有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[19]；血小板也可以激活腫瘤細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞[20]，腫瘤晚期患者也會(huì)出現(xiàn)血小板增多情況，可能與腫瘤有較強(qiáng)的侵襲性有關(guān)；而淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性死亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，在腫瘤免疫防御中起重要作用[21]。因此較高的SII通常表明患者的炎癥反應(yīng)較強(qiáng)，免疫反應(yīng)較弱，高SII可能與腫瘤的侵襲有關(guān)，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率較高。在本研究中，ROC曲線提示，SII對(duì)RFS評(píng)價(jià)的最佳截?cái)嘀禐?10.3×109。我們采用410.3×109為標(biāo)準(zhǔn)，將患者SII分為<410.3×109組與≥410.3×109組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響UTUC患者SII的主要危險(xiǎn)因素，生存分析顯示SII≥410.3×109組患者RFS顯著差于SII<410.3×109組。因此SII數(shù)值大小與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)。

本研究單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腎積水、腫瘤直徑、腫瘤T分期、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及SII是影響UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)AVARETTO等[22]研究也認(rèn)為，腫瘤高分期與UTUC術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)及腫瘤特異性生存期有關(guān)。單因素及多因素分析均顯示，術(shù)前腎積水是UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[23]。而較高的SII可作為UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，在臨床中對(duì)高分組的SII患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，并制定個(gè)體化的隨訪方案。

綜上所述，本研究認(rèn)為，術(shù)前SII作為一種炎癥指標(biāo)，可用于評(píng)價(jià)UTUC根治術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。外周血常規(guī)檢查是一項(xiàng)安全、簡便的檢驗(yàn)方法，能指導(dǎo)UTUC患者術(shù)后的隨訪和治療。同時(shí)該研究也有一定的局限性，納入樣本量及隨訪時(shí)間有限，研究結(jié)果存在一定的偏倚，因此該研究結(jié)果需要在多中心的基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量研究，以期得到更有說服力的證據(jù)。