曹蕾，趙越，孫紅鑫

甲狀腺功能亢進性突眼簡稱甲亢性突眼癥，是臨床上常見的自身免疫性眼部疾病，患者除眼球突出外，多伴有上瞼痙攣后縮、眼瞼閉合不全、異物感、酸脹感、眼球運動障礙等臨床表現(xiàn)[1]。資料[2-3]顯示，甲狀腺功能亢進（簡稱“甲亢”）患者中甲亢性突眼癥的患病率為41.0%～68.6%，目前尚無特異有效的治療方案，以往嘗試單純使用抗甲狀腺藥物治療，但突眼癥狀改善效果較差。近年來，聯(lián)合用藥治療成為臨床研究的熱點，本院已嘗試多種聯(lián)合用藥方案治療本病，發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑片聯(lián)合醋酸潑尼松片沖擊治療效果顯著，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選自2018 年5 月—2019 年5 月間收治的甲亢性突眼癥患者64 例（79 只眼），以例為單位按照隨機數(shù)字表法分成2 組，對照組32 例（38 只眼），男性15 例、女性17 例，平均年齡（44.2±5.1）歲，單眼患病者26 例，雙眼患病者6 例。觀察組32 例（41 只眼），男性18 例、女性14 例，平均年齡（43.6±7.0）歲，單眼患病者23 例，雙眼患病者9 例，2 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

1.2.1診斷標準[4]（1）呈高代謝癥候群、甲狀腺腫及炎癥，確診為甲狀腺功能亢進癥；（2）眼球突出度≥18 mm，伴有眼瞼回縮、上眼瞼遲落、異物感、水腫以及眼球運動障礙等癥狀和體征；既往無眼球、眼眶等部位其他病變。

甲亢性突眼癥分級標準參考中國甲狀腺疾病診治指南[5]：（1）輕度，眼球突出度＜18 mm，上眼瞼退縮、凝視，眼瞼和結(jié)膜水腫明顯；（2）中度，眼球突出在18～20 mm，眼肌明顯受累；（3）重度，眼球突出超過20 mm，眼角膜受累，視力明顯受損。

1.2.2納入標準（1）符合上述診斷標準者；（2）年齡在18～80 歲；（3） 對本實驗知情且自愿參與臨床研究；（4）進行治療期間未行其他治療；（5）肝、腎等重要臟器功能正常。

1.2.3排除標準（1）治療期間突發(fā)其他疾?。唬?）由于各種原因未能完成規(guī)定療程；（3）中途接受其他療法治療者；（4） 合并造其他免疫性疾??；（5） 甲亢危象患者；（6）既往具有腦血管病史；（7）服用相關藥物治療者。

1.3 研究方法

對照組：予鹽酸普萘洛爾片（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司；國藥準字：H21021826）口服，每日3 次，每次10 mg。甲巰咪唑片（北京燕京藥業(yè)有限公司；國藥準字：H11020440）口服，10 mg，每日3 次。

觀察組：在對照組的基礎上予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司；國藥準字：H33021207）口服，每日30 mg，早晨8 點頓服。

2 組患者均連續(xù)治療1 個月后進行療效評估。

1.4 觀察指標及檢查方法

1.4.1甲狀腺激素 分別在治療前和治療后使用放射免疫法測定2 組患者血清中三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、抗甲狀腺過氧化物酸抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平。

1.4.2視力 分別于治療前后使用國際標準視力表檢測2 組患者的最佳矯正視力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）情況，經(jīng)過LogMAR 轉(zhuǎn)換后進行統(tǒng)計分析。

1.4.3眼球突出度 用眼球突出計（蘇州六六視覺科技股份有限公司；蘇食藥監(jiān)械 (準) 字2013 第2221315 號；型號：YZ9）檢測法評估眼球突出度，測量時，測者與受檢者對面而坐，將突眼計測量器上切跡處嵌于受檢者顳側(cè)眶緣，囑其向前直視，此時由兩平面鏡中看到的角膜頂點所對的值即為眼球突出度。治療前后測量時使用同一眶距下眼球突出度。

1.4.4平瞼裂高度 厘咪尺測量法測定2 組患者平視瞼裂高度，拇指壓迫患者眉弓，囑其向前、向上、向下看，分別測量瞼裂高度，連續(xù)測量3 次計算平均值。

1.5 療效標準

參考《中國甲狀腺疾病診治指南》及相關文獻[6]進行療效判定：（1） 顯效 治療后角膜刺激癥狀基本消失，眼球突出度恢復至正常，或突眼度減少超過2 mm；（2）有效 角膜刺激征明顯改善，眼球突出度減少1～2 mm，或＜18 mm；（3）無效 治療后患者眼球突出度及臨床癥狀無明顯變化。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件處理實驗數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布以平均數(shù)±標準差（±s）表示，組間計量資料比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組總有效率為81.58%，對照組為60.98%，2 組比較，χ2=4.057，P=0.044，差異有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 2 組患者臨床療效比較[眼只數(shù)（%）]

2.2 BCVA 比較

治療后，觀察組0.20±0.06，對照組0.12±0.04，2組比較，t=6.916，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=2.454，P=0.017，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=9.877，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 眼球突出度比較

治療后，觀察組（17.03±1.66）mm，對照組（17.83±1.84）mm，2 組比較，t=2.032，P=0.046，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=3.121，P=0.019，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=1.818，P=0.059，差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.4 瞼裂高度比較

治療后，觀察組（10.20±1.35）mm，對照組（11.05±1.24）mm，2 組比較，t=2.907，P=0.005，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=3.380，P=0.012，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=1.317，P=0.192，差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 2 組治療前后各指標變化（±s）

表2 2 組治療前后各指標變化（±s）

注：* 與對照組比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力

2.5 甲狀腺功能比較

治療后FT3水平比較，觀察組（3.06±1.12）nmol/L，對照組（3.67±1.05）nmol/L，2 組比較，t=2.248，P=0.028，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=4.726，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=2.537，P=0.014，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

治療后FT4水平比較，觀察組（134.42±45.95）nmol/L，對照組（158.30±49.21）nmol/L，2 組比較，t=2.006，P=0.048，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=4.010，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=2.235，P=0.029，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

治療后TPOAb 水平比較，觀察組 （382.65±58.21）IU/ml，對照組（454.82±70.53）IU/ml，2 組比較，t=4.464，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=8.112，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=3.633，P=0.001，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

治療后TGAb水平比較，觀察組（565.29±93.02）ng/ml，對照組（632.84±86.30）ng/ml，2 組比較，t=3.011，P=0.004，差異有統(tǒng)計學意義。治療前后比較，觀察組t=7.299，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義；對照組t=4.693，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 2 組治療前后FT3、FT4 水平變化（±s）

表3 2 組治療前后FT3、FT4 水平變化（±s）

注：* 與對照組比較，P＜0.05；# 與治療前比較，P＜0.05；FT3 三碘甲狀腺原氨酸；FT4 游離甲狀腺素；TPOAb 抗甲狀腺過氧化物酸抗體；TGAb 抗甲狀腺球蛋白抗體

2.6 不良反應情況比較

觀察組患者中肝損傷者3 例，胃部不適者2 例，不良反應發(fā)生率為15.63%；對照組中肝損傷者4例，白細胞減少者4 例，胃部不適者2 例，不良反應發(fā)生率為31.25%，2 組比較，χ2=1.393，P=0.238，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學對甲亢性突眼癥的病因機理尚不明確，有研究[7-9]顯示，甲亢性突眼癥的發(fā)生與遺傳因素及環(huán)境因素密切相關，前者決定了突眼癥的易感性、嚴重程度，后者和突眼癥的發(fā)生與病程相關。多數(shù)學者[10-11]認為，細胞免疫、體液免疫共同作用是甲亢性突眼癥最主要的原因，免疫功能紊亂患者體內(nèi)刺激成纖維細胞反應的自身抗體過度表達，導致眼眶的肌肉、脂肪組織發(fā)生充血、腫脹和增生，過度擠壓眼球使其突出并且出現(xiàn)運動障礙。目前，臨床上治療甲亢性突眼癥的手段包括糖皮質(zhì)激素、外科手術和免疫抑制劑等，糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦-垂體副作用較大，手術為創(chuàng)傷性治療，且對術者要求較高，單純使用免疫抑制劑治療效果也不理想。因此尋求安全、有效且患者接受度較高的治療手段成為臨床亟待解決的難題。

甲巰咪唑片是咪唑類化合物，也是臨床上治療甲狀腺危象的首選抗甲狀腺藥物，其通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性、清除活性氧 （reactive oxygen species，ROS）等來抑制甲狀腺激素合成[12]。人體甲狀腺需要不斷合成H2O2來滿足甲狀腺激素合成需求，甲狀腺生化代謝過程中碘活化、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸偶聯(lián)都需要H2O2存在。甲狀腺中H2O2能夠作為信號分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活因子1、轉(zhuǎn)錄激活因子3的酪氨酸磷酸化，而近年來的研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，ROS 在參與甲狀腺細胞生化代謝的同時調(diào)控細胞轉(zhuǎn)錄因子STATs 的表達，進而調(diào)控基因的表達。由此推測，甲巰咪唑片通過清除甲狀腺ROS 活性來起到抗甲狀腺功能亢進的作用。醋酸潑尼松片作為免疫抑制劑，能夠快速抑制機體T 細胞、B 細胞的功能，破壞參與免疫活動的淋巴細胞，同時對免疫母細胞分裂、增殖，漿細胞合成抗體等也有較強的抑制作用，以緩解炎性細胞浸潤、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，緩解組織水腫和充血現(xiàn)象。本研究顯示，觀察組治療總有效率為81.58%，而對照組僅為60.98%，提示甲巰咪唑片聯(lián)合醋酸潑尼松片治療甲亢性突眼癥效果更為顯著。

經(jīng)1 個月治療后2 組患者甲狀腺激素水平均下降，觀察組患者FT3、FT4、TPOAb 以及TGAb 水平均低于對照組，甲巰咪唑片聯(lián)合醋酸潑尼松片在抑制甲狀腺功能亢進的效果更為明顯。李宏旭等[15]發(fā)現(xiàn)，醋酸潑尼松片治療甲狀腺功能亢進2 周后FT3、FT4等激素水平下降，與本研究結(jié)果吻合；此外實驗數(shù)據(jù)顯示觀察組TPOAb、TGAb 等指標降幅也高于對照組，雖然目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)證實醋酸潑尼松片在治療甲狀腺功能亢進中的價值，但理論上認識有積極意義。比較2 組患者眼征指標變化，顯示觀察組BCVA 改善，眼球突出度、瞼裂高度減少程度均優(yōu)于對照組，甲巰咪唑片的抗甲狀腺功能亢進抑制甲狀腺激素的合成分泌，眼眶內(nèi)組織的過度免疫反應受到抑制，T 細胞和吞噬小釋放的細胞因子減少，相應的由細胞因子即炎性細胞釋放的氧自由基、纖維生長因子及免疫調(diào)節(jié)分子等水平明顯減少，眼眶成纖維細胞增殖速度恢復正常，瞼裂癥狀改善，突眼度下降，視功能恢復。醋酸潑尼松片的消炎作用能夠快速消除因吞噬細胞、T 細胞釋放的細胞因子，促進眼眶癥狀的改善。

肝損傷、白細胞減少癥是抗甲狀腺激素藥物較為常見的副反應，一旦出現(xiàn)會影響患者的治療進展，嚴重者甚至危及生命[16]。本研究中，觀察組不良反應發(fā)生率為15.63%，對照組發(fā)生率為31.25%。肝損傷、白細胞減少是甲亢的常見并發(fā)癥，而使用抗甲狀腺藥物也會導致該兩種并發(fā)癥的發(fā)生，對照組的肝損傷患者采用保肝治療后癥狀緩解，觀察組患者在治療2 周后肝損傷、白細胞減少癥均明顯改善，提示醋酸潑尼松片對甲狀腺激素藥物導致白細胞減少有治療效用，且具有一定的保肝效果，與劉欣等[17]、韓丹[18]的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，甲巰咪唑片聯(lián)合醋酸潑尼松片治療甲亢性突眼癥近期療效可觀，能夠抑制甲狀腺激素過表達，促進臨床癥狀的恢復，且安全性較高。