范曉琳，楊小華，劉 華，蘇如婷，韓曉駿

(1 南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院內(nèi)分泌科，海安 226600；2 江蘇省海安市中醫(yī)院骨傷科)

隨著人口的不斷老齡化，糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetes osteoporosis,DOP)的發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢。很多糖尿病患者早期并沒有典型骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)癥狀，隨著病情的不斷進(jìn)展，骨量進(jìn)一步丟失、骨微結(jié)構(gòu)進(jìn)一步破壞而引發(fā)骨折，糖尿病患者發(fā)生骨折后更容易發(fā)生骨折難以愈合、壓瘡及肺栓塞等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。近年來，2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)與OP的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，不少研究[2-3]表明，慢性炎癥反應(yīng)是T2DM 與OP 共同的病理生理過程，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與胰島素相對缺乏是T2DM患者發(fā)生OP 的重要機(jī)制。唾液酸(sialic acid,SA)是IR 綜合征的重要炎性標(biāo)志物[4]，然而SA 與2 型糖尿病性骨質(zhì)疏松(type 2 diabetic osteoporosis,T2DOP)的關(guān)系還未見報(bào)道，本研究通過回顧性分析T2DOP 患者血清SA 水平的變化，旨在了解其在T2DOP 發(fā)生發(fā)展中的作用，為T2DOP 的早期診斷與病情監(jiān)測提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月—2021 年12 月在南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及江蘇省海安市中醫(yī)院骨傷科門診就診的T2DM 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡48～70 歲，男性＞50 歲、女性為絕經(jīng)后者；(2)T2DM 的診斷符合2017 年版《中國2 型糖尿病防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他內(nèi)分泌疾??；(2) 合并糖尿病急性并發(fā)癥及存在糖尿病腎病、糖尿病足等嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；(3)1 型糖尿病患者；(4)有惡性腫瘤、精神疾病及血液系統(tǒng)疾病史；(5)長期服用激素；(6)合并嚴(yán)重肝腎功能受損、急慢性感染及免疫性疾?。?7)長期吸煙與嗜酒；(8)腰椎有內(nèi)固定物。最終127 例T2DM 患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。采用雙能X 線骨密度儀(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)(美國HOLOGIC 公司的Discovery A)測定入選患者腰椎L1～L4的骨密度(bone mass density,BMD)，根據(jù)2017 年版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，依據(jù)T 值進(jìn)行分組：＞-1 為T2DM骨量正常組(A 組，39 例)，-1～＞-2.5 為T2DM 骨量減少組(B 組，43 例)，≤-2.5 為T2DOP 組(C 組，45 例)。另選取同期在南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院健康體檢者為健康對照組(NC 組，40 例)。本研究獲得南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批準(zhǔn)號(hào)：海人醫(yī)2019-027)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集各組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.2.2 血清SA 及血生化指標(biāo)的檢測 所有患者禁食12 h 后，于次日清晨抽取10 mL 肘靜脈血，并分離出血清，采用化學(xué)比色法測定血清SA 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)水平，電化學(xué)發(fā)光法檢測血清25 羥維生素D[25(OH)D]水平，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)，化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(fasting plasma insulin,FIns)水平，以上試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作方法按照試劑盒中的說明書進(jìn)行。使用奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀檢測全血空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h 血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、膽固醇(cholesterol,TC)、尿 酸(uric acid,UA)的水平。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homestasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)則行對數(shù)轉(zhuǎn)換后分析。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、多組間比較則采用單因素方差分析。血清SA 水平與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，多元逐步回歸分析血清SA 水平與臨床指標(biāo)間互相關(guān)系。血清SA 水平對T2DOP 患者的影響采用Logistic 回歸分析。檢驗(yàn)水平取雙側(cè)0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及血生化指標(biāo)比較 各組性別、年齡、TG、TC、UA 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。T2DM 各組FPG、2hPG 均高于NC 組(均P<0.05)，但各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。T2DM各組間病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NC 組、A 組、B 組及C 組中BMI、HbA1c、FIns、HOMA-IR、SA 水平均依次升高(P<0.05)，NC 組、A 組、B 組及C 組中25(OH)D、IGF-1 水平均依次降低(P<0.05)(表1)。

表1 4 組一般資料及血生化指標(biāo)的比較()

表1 4 組一般資料及血生化指標(biāo)的比較()

注：與NC 組比較，*P<0.05；與A 組比較，#P<0.05；與B 組比較，△P<0.05。

2.2 血清SA 水平與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SA與病程、BMI、HbA1c、FIns、HOMA-IR 均呈正相關(guān)(r=0.513、0.472、0.465、0.397、0.408,P<0.01)，與25(OH)D、IGF-1 均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.696、-0.753,P<0.01)。以SA 為因變量，以年齡、性別、病程、BMI、TG、TC、UA、FPG、2hPG、25(OH)D、HbA1c、FIns、HOMA-IR、IGF-1 為自變量，行多元逐步回歸分析，病程、BMI、FIns、HOMA-IR 和IGF-1 是血清SA 水平的獨(dú)立相關(guān)因素(表2)。

表2 SA 相關(guān)因素的多元逐步回歸分析

2.3 T2DM 患者發(fā)生OP 的相關(guān)因素 以T2DM 患者為整體，以是否存在OP(T 值≤-2.5SD)為因變量，以各臨床指標(biāo)為自變量，行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示SA 是T2DM 患者發(fā)生OP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 T2DM 患者發(fā)生OP 相關(guān)因素的Logistic 回歸分析

3 討論

DOP 為糖尿病的慢性并發(fā)癥，其發(fā)生率呈上升趨勢，由此帶來的骨折風(fēng)險(xiǎn)也在增加。早期識(shí)別DOP 的危險(xiǎn)因素，對臨床防治工作非常重要。糖尿病患者發(fā)生OP 可能與血糖水平控制欠理想、低胰島素水平、骨微血管損傷、慢性炎癥及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。慢性炎癥不僅是引起T2DM 與IR 的重要機(jī)制，也是引發(fā)OP 的關(guān)鍵病理生理反應(yīng)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致骨重建平衡失調(diào)在T2DOP 發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[7]。SA 是多種天然神經(jīng)氨酸衍生物之一，其化學(xué)名稱為N-乙酰神經(jīng)氨酸，在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面尤為豐富。SA 以唾液酸鹽的形式存在而參與調(diào)控離子轉(zhuǎn)換、滲透及受體功能，且與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[8]。在慢性炎癥狀態(tài)下，SA 可有不同程度地升高[9]。近年來研究[10-11]表明，血清SA 水平變化與肥胖及非酒精性脂肪性肝病、糖尿病腎病等代謝相關(guān)性疾病關(guān)系較密切。作為常見的代謝性疾病，T2DOP是否與血清SA 水平變化存在聯(lián)系目前還未有定論。本研究結(jié)果顯示，T2DM 患者血清SA 水平升高，且隨著骨密度的降低SA 水平逐漸升高。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，病程、BMI、FIns、HOMA-IR 和IGF-1 是血清SA 水平的獨(dú)立相關(guān)因素。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清SA 是T2DM 患者發(fā)生OP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上結(jié)果表明SA 可能參與了T2DOP 的發(fā)生發(fā)展，而測定血清SA 水平不僅可有效反映T2DM 患者OP 的程度，還可以作為評估T2DM 患者合并OP 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一。

血清SA 水平與T2DOP 存在聯(lián)系的可能機(jī)制為：一方面，與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，A.S.WIERZBICKI等[4]研究表明SA 是IR 綜合征的重要炎性標(biāo)志物，IR 與IGF-1 相對缺乏是T2DM 患者發(fā)生OP 的重要機(jī)制，成骨細(xì)胞表面有IR 受體，糖尿病患者IR 缺乏使成骨細(xì)胞數(shù)目減少，致成骨細(xì)胞活性降低。IGF-1是與IR 結(jié)構(gòu)相似的多肽，其在破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞上均存在受體，IGF-1 通過與其受體結(jié)合而激活酪氨酸蛋白酶，促進(jìn)IR 受體底物磷酸化，由此調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖和分化，糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，IGF-1 分泌與合成均減少，從而骨形成減少，導(dǎo)致OP 的發(fā)生[12]。總之，T2DM 患者病程進(jìn)展時(shí)，IR 與內(nèi)環(huán)境紊亂、IGF-1 等細(xì)胞因子分泌異常而影響骨代謝過程，破骨細(xì)胞分化增加而成骨細(xì)胞分化受到抑制，骨形成減少且骨吸收增加，從而促進(jìn)了OP 的發(fā)生與發(fā)展。另一方面，SA 與T2DOP 存在聯(lián)系可能與氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)有關(guān)，糖尿病患者持續(xù)高血糖使血液循環(huán)與組織中糖基化終末產(chǎn)物增多，糖基化終末產(chǎn)物與其受體結(jié)合使胰島B 細(xì)胞生成活性氧增加引起OS，OS 通過促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡、增加破骨細(xì)胞活性，由此促進(jìn)DOP 的發(fā)生與發(fā)展[13]，OS 伴隨著T2DOP 的發(fā)生發(fā)展，可引起細(xì)胞膜受到損傷，導(dǎo)致定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的SA 釋放入血有所增加，由此引起血清SA 水平升高。

綜上所述，SA 可能參與了T2DOP 的發(fā)生及其病程的進(jìn)展，可在一定程度上反映T2DM 患者合并OP 的程度。血清SA 水平的檢測在T2DOP 患者的病情觀察與療效評估方面具有一定的臨床價(jià)值。但本研究樣本數(shù)偏少，對于血清SA 水平與T2DOP 存在聯(lián)系的具體機(jī)制有待深入研究。