張湘豫，盧夢云，鄒先瓊

(1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)研究所，廣西 桂林 541004； 2.桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004)

鞘脂屬于一類脂質(zhì)，最初被描述為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的主要組成部分，它們普遍存在且高度保守；鞘脂及其代謝產(chǎn)物是多種生理和生物活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，如神經(jīng)酰胺、鞘氨醇-1-磷酸、神經(jīng)酰胺-1-磷酸(ceramide-1-phosphate，C1P)，能參與細(xì)胞增殖、生存、胚胎發(fā)育、器官形成和免疫細(xì)胞活動(dòng)調(diào)節(jié)等重要生理功能，并參與了多種病理過程，特別是一些炎癥反應(yīng)或相關(guān)的疾病[1-2]。此外，鞘脂含量或活性的改變在癌細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用。糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glycolipid transfer protein，GLTP)被認(rèn)為在葡萄糖神經(jīng)酰胺代謝中發(fā)揮作用，其過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖神經(jīng)酰胺的合成和轉(zhuǎn)移顯著增加[3]。而神經(jīng)酰胺的處理不僅能部分阻斷由于轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白(specificity protein，Sp)1及Sp3敲除引起的啟動(dòng)子活性下調(diào)，也能改變Sp1/Sp3與GLTP基因啟動(dòng)子的親和性以及減少Sp3的乙酰化[4]。GLTP家族成員對于維持細(xì)胞內(nèi)鞘脂的穩(wěn)態(tài)極其重要，因此闡明GLTP家族成員的生物學(xué)功能對炎癥、腫瘤等相關(guān)疾病的防治具有重要意義[5]。已有文獻(xiàn)報(bào)道了一些GLTP家族成員的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能[6-8]。但GLTP家族成員在炎癥、腫瘤等疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)就人類GLTP家族成員的結(jié)構(gòu)、功能及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用予以綜述。

1 GLTP家族成員的結(jié)構(gòu)和功能

為維持細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)平衡穩(wěn)定，脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)通過囊泡和非囊泡的機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)至生物膜[5]。而脂質(zhì)膜間運(yùn)輸?shù)姆悄遗輽C(jī)制主要依賴脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在與特定膜的瞬時(shí)相互作用中獲取并傳遞其特定的脂質(zhì)，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白只是暫時(shí)黏附在脂質(zhì)膜上，在轉(zhuǎn)移過程中可作為脂質(zhì)分子增溶劑包裹不溶性脂質(zhì)來發(fā)揮作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，糖鞘脂(glycosphingolipids，GSLs)轉(zhuǎn)移蛋白家族成員共享一種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)折疊，稱為 GLTP折疊[9]。GLTP折疊是一種新穎的外周兩性折疊和結(jié)構(gòu)上獨(dú)特的脂質(zhì)結(jié)合基序，GLTP具有獨(dú)特的α-螺旋構(gòu)象，排列在一個(gè)兩層“三明治”基序中，這種“三明治”狀結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是真核生物GLTP家族的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，形成單一的“口袋狀”糖脂結(jié)合位點(diǎn)，即GLTP折疊(圖1)，具有GLTP折疊的蛋白即GLTP家族成員[5,9-11]。GLTP家族的重要成員包括磷脂酰肌醇-4-磷酸銜接蛋白(phosphatidylinositol-4-phosphate adaptor protein，F(xiàn)APP)2、人1-磷酸神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移蛋白(ceramide-1-phosphate transfer protein，CPTP)、促細(xì)胞死亡蛋白11及GLTP家族的一個(gè)新成員——人類糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域2蛋白(glycolipid transfer protein domain containing protein 2，GLTPD2)[6,12]。其中，F(xiàn)APP2不僅可以轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖神經(jīng)酰胺，還可以轉(zhuǎn)運(yùn)半乳糖神經(jīng)酰胺和乳糖神經(jīng)酰胺，而CPTP和促細(xì)胞死亡蛋白11能選擇性結(jié)合或轉(zhuǎn)移C1P[13]。同時(shí)，促細(xì)胞死亡蛋白11是自主神經(jīng)酰胺水平的中間調(diào)節(jié)蛋白[14]。GLTP家族成員作為可以轉(zhuǎn)運(yùn)某些鞘脂功能的蛋白在細(xì)胞功能代謝中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)榍手瑓⑴c了細(xì)胞重要的代謝過程。從真菌到人類均存在GLTP家族成員，證明了GLTP家族的重要性[5]。由于GLTP家族成員與腫瘤、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)，因此探索GLTP家族成員的功能與疾病的作用關(guān)系，對這些疾病的防治具有重要意義。

圖1 糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白空間結(jié)構(gòu)(PDB:1SX6)

2 GLTP家族成員與疾病的關(guān)系

有研究表明，GLTP家族成員參與了炎癥性疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展過程[15-17]。因此，闡明GLTP家族成員的生物學(xué)功能及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義。

2.1GLTP 人類GLTP是一種小的(分子量為24 000)兩性可溶性蛋白，介導(dǎo)各種GSLs的非囊泡狀轉(zhuǎn)運(yùn)[6,10,18]。然而，迄今為止決定GLTP選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)特定GSLs的機(jī)制尚不清楚[18]。通過對GLTP的動(dòng)力學(xué)研究表明，GLTP的作用不是GLTP分配于供體囊泡表面，而是通過轉(zhuǎn)移到膜界面，GLTP及時(shí)發(fā)現(xiàn)并識(shí)別GSLs上的糖基部分，然后形成GLTP-GSLs復(fù)合物，進(jìn)而釋放到受體上并完成GSLs在膜間轉(zhuǎn)移[6,19](圖2)。

注：GLTP為糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GSLs為糖鞘脂，GLTP-GSLs Complex in solution為游離的糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-糖鞘脂復(fù)合物，Glycolipid為糖脂類，Phosphoglyceride為磷酸甘油酯，Cytoplasm為細(xì)胞質(zhì)圖2 GLTP介導(dǎo)的體外GSLs膜間轉(zhuǎn)移模型

通常，細(xì)胞形狀改變是細(xì)胞程序性死亡過程的表型指標(biāo)，而人類GLTP基因表達(dá)的改變，不僅改變了細(xì)胞與細(xì)胞接觸和表面黏附的某些GSLs的穩(wěn)態(tài)水平，而且還調(diào)節(jié)了某些人癌細(xì)胞株的細(xì)胞形狀變化，從而誘導(dǎo)了細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生發(fā)展[5]。表達(dá)δ聯(lián)蛋白可誘導(dǎo)樹突生長，而GLTP基因與δ聯(lián)蛋白共表達(dá)可加速細(xì)胞向圓形形狀的轉(zhuǎn)變，這些發(fā)現(xiàn)是已知的首次由GLTP基因過表達(dá)引發(fā)的表型變化，并通過與p120聯(lián)蛋白家族成員的直接相互作用進(jìn)行調(diào)控[20]。研究發(fā)現(xiàn)，在被活化的β聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)化的小鼠乳腺上皮細(xì)胞中，GLTP基因的表達(dá)也會(huì)受到影響[21]。同時(shí)，通過雙氯醇上調(diào)GLTP與丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)非結(jié)構(gòu)5A蛋白(non-structural 5A protein，NS5A)競爭結(jié)合宿主囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白A(vesicle-associated membrane protein-associated protein-A，VAP-A)，導(dǎo)致VAP-A和HCV NS5A之間的復(fù)合物形成中斷，由于VAP-A/NS5A復(fù)合物的形成對病毒RNA的復(fù)制至關(guān)重要，因此GLTP降低了VAP-A/NS5A復(fù)合物的水平，從而抑制了HCV的復(fù)制[22]。研究證明，GLTP過表達(dá)能上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制因子1A(p21)及1B(p27)，下調(diào)CDK2和CDK4、細(xì)胞周期蛋白E和細(xì)胞周期蛋白D1，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期于G1/S檢查點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死，從而抑制人類結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞的生長[17]。同時(shí)，GLTP參與了一種罕見的神經(jīng)退行性疾病中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘增生，該增生是C型尼曼-皮克病最明顯的病理特征之一[23]。有學(xué)者通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)，GLTP基因是6 000個(gè)經(jīng)篩選的乳腺組織互補(bǔ)DNA克隆中的12個(gè)基因之一，這些克隆在經(jīng)過部分或完全轉(zhuǎn)分化為鱗狀化生的轉(zhuǎn)化小鼠乳腺上皮中轉(zhuǎn)錄上調(diào)[6]。在不影響結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞神經(jīng)酰胺水平的情況下，GLTP基因上調(diào)可導(dǎo)致鞘氨醇-1-磷酸水平降低，而鞘氨醇-1-磷酸是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和抑制細(xì)胞凋亡的信號分子[4]。以上研究表明，GLTP與細(xì)胞周期及細(xì)胞程序性壞死密切相關(guān)，在丙型肝炎、神經(jīng)退行性疾病、結(jié)直腸癌等疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.2FAPP2 人類FAPP2是FAPP成員，具有Pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域，其基因位于染色體7p21，由519個(gè)氨基酸組成[16]。FAPP2定位于高爾基體反式面，可以將葡萄糖神經(jīng)酰胺從高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在復(fù)雜GSLs的合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。同時(shí)，F(xiàn)APP2-GLTPH結(jié)構(gòu)揭示了一種控制GLTP家族特異性的元素，稱為ID環(huán)(individual or identification loop)。不同的ID環(huán)有不同的識(shí)別中心，可在家庭成員中產(chǎn)生不同的特異性[11,25]。

FAPP2在GSLs的代謝中發(fā)揮了重要作用，該蛋白與程序性細(xì)胞死亡過程的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[5]。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種特殊形式，它發(fā)生在正常和病理過程中，可由多種刺激引起[23]。通過干擾小RNA沉默F(xiàn)APP2基因增強(qiáng)了抗Fas腫瘤細(xì)胞對Fas/Fas配體誘導(dǎo)的凋亡的敏感，其中Fas和Fas配體是腫瘤壞死因子死亡受體/配體家族成員，F(xiàn)as配體與表達(dá)Fas的細(xì)胞結(jié)合可觸發(fā)其凋亡[26-27](圖3)。FAPP2基因已初步被血清學(xué)鑒定為潛在的乳腺癌抗原，很可能與乳腺癌密切相關(guān)[27-29]。FAPP2基因在結(jié)腸癌腫瘤組織中的表達(dá)增加，而FAPP2基因的表達(dá)下調(diào)抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的生長；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路參與了FAPP2調(diào)控的腫瘤細(xì)胞生長，提示FAPP2可能作為癌基因調(diào)控腫瘤生長[30]。研究證明，利用CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9)基因編輯技術(shù)敲除FAPP2基因能夠通過下調(diào)Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲，因此FAPP2基因被認(rèn)為是一種與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)因子[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在HCV感染致病過程中，HCV NS5A會(huì)激活磷脂酰肌醇-4-激酶，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-4-磷酸(phosphatidylinositol-4-phosphate，PI4P)脂質(zhì)的大量生產(chǎn)和再分配到復(fù)制復(fù)合物中，PI4P招募宿主效應(yīng)子來調(diào)節(jié)HCV基因組復(fù)制或病毒粒子的產(chǎn)生，而FAPP2具有對PI4P和糖脂的特異性功能脂質(zhì)結(jié)合域，因此PI4P結(jié)合FAPP2的表達(dá)可抑制HCV復(fù)制，同時(shí)糖脂結(jié)合FAPP2蛋白導(dǎo)致復(fù)制效率顯著下降，表明這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)APP2在HCV基因組復(fù)制中的作用均至關(guān)重要[31]。以上研究表明，F(xiàn)APP2在細(xì)胞程序性死亡過程中具有重要的生物學(xué)功能，與丙型肝炎、肝癌、結(jié)腸癌等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

注：siRNA為干擾小RNA，F(xiàn)APP2為磷脂酰肌醇-4-磷酸銜接蛋白，DISC為死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體，F(xiàn)asL為Fas配體，F(xiàn)ADD為Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白，procasp-8為無活性的胱天蛋白酶8，cas為胱天蛋白酶圖3 FAPP2基因在腫瘤細(xì)胞中對Fas誘導(dǎo)的凋亡的模式圖

2.3CPTP 人類CPTP是由GLTPD1編碼的一種蛋白質(zhì)，已被證明能形成GLTP折疊，其特征是修飾的

GLTP折疊層選擇性地結(jié)合C1P，而不是GSLs、神經(jīng)酰胺或其他具有磷酸頭基的脂類[10,32]。C1P是由神經(jīng)酰胺經(jīng)位于反式高爾基體的神經(jīng)酰胺激酶磷酸化而成的一類重要鞘脂分子，其通過與細(xì)胞膜上的Gi蛋白結(jié)合介導(dǎo)多條信號通路，從而產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、干細(xì)胞動(dòng)員、巨噬細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)自噬介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子以及激活I(lǐng)VA胞質(zhì)型磷脂酶A2α(cytosolic phospholipase A2α，cPLA2α)產(chǎn)生二十烷類化合物等生物活性作用[33-34]。IVA cPLA2α和二十烷類化合物被認(rèn)為在炎癥和細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用，C1P積累和IVA cPLA2α的激活導(dǎo)致花生四烯酸和促炎癥類花生酸的產(chǎn)生[34]。

CPTP是早期自噬體組裝和炎癥小體驅(qū)動(dòng)的促炎細(xì)胞因子生成和釋放的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，但不是細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，同時(shí)宮頸癌細(xì)胞系HeLa、人腎上皮細(xì)胞系HEK-293T以及單核巨噬細(xì)胞均表現(xiàn)出CPTP誘導(dǎo)的自噬，在單核巨噬細(xì)胞中，炎癥小體組裝和胱天蛋白酶1的強(qiáng)烈激活伴隨兩種促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1B和白細(xì)胞介素-18)的釋放顯著增加[1,33,35-36](圖4)。研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)CPTP基因可導(dǎo)致人肺癌A549細(xì)胞中促炎癥花生酸的產(chǎn)生[32]。在重癥胰腺炎中，CPTP基因可能通過下調(diào)IVA cPLA2α的表達(dá)影響緊密連接相關(guān)蛋白(即閉合小環(huán)蛋白1)的表達(dá)，保護(hù)腸上皮屏障；緊密連接是調(diào)節(jié)腸道通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，可能在細(xì)菌易位中發(fā)揮重要作用[37]。近年研究表明，在結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞、乳腺癌中，CPTP是腫瘤抑制因子微RNA(microRNA，miRNA/miR)-328的直接作用靶點(diǎn)[38]。且已有文獻(xiàn)報(bào)道，miR-328在許多腫瘤中低表達(dá)，提示CPTP可能通過靶向miR-328作用于腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用[39]。以上研究表明，CPTP在自噬體組裝和炎癥小體的形成中發(fā)揮了重要的生物學(xué)功能，且與炎癥性疾病、胰腺癌、乳腺癌等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

注：CPTP為人1-磷酸神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移蛋白，C1P為神經(jīng)酰胺-1-磷酸，CERK為神經(jīng)酰胺激酶，Cer為神經(jīng)酰胺，NLRP3為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3，caspase-1為胱天蛋白酶1，IVA cPLA2α為IVA胞質(zhì)型磷脂酶A2α，AA為花生四烯酸，Pro為前體，IL為白細(xì)胞介素，SPT為絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，A-SMase為酸性鞘磷脂酶，ERK為胞外信號調(diào)節(jié)激酶，NF-κB為核因子κB，MEK為促分裂原活化的蛋白激酶激酶，MMP為基質(zhì)金屬蛋白酶圖4 CPTP缺失誘導(dǎo)炎癥小體的激活及C1P在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的生物學(xué)功能

2.4GLTPD2 人類GLTPD2是GLTP家族的一個(gè)新成員，GLTPD2基因最初是由計(jì)算機(jī)生成的人類基因組注釋預(yù)測出來的[5]。有研究通過聚合酶鏈反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，GLTPD2信使RNA在肝臟組織中高表達(dá)[5,12]。GLTPD2基因是一種蛋白質(zhì)編碼基因，與該基因有關(guān)的基因本體論注釋包括糖脂結(jié)合和GLTP活性，其重要旁系同源物為CPTP[5]。人類GLTPD2的GLTP結(jié)構(gòu)域位于102～252氨基酸殘基，1～36氨基酸殘基為N端信號肽，13～32氨基酸殘基為跨膜區(qū)，人類GLTPD2分子量為31 600，等電點(diǎn)為10.19[6]。有研究表明，人類GLTPD2與肝、腸、腎等器官的功能及疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。GLTPD2基因是新生小鼠壞死性小腸結(jié)腸炎中上調(diào)程度最高的15個(gè)基因之一，也是單聚體而非五聚體C反應(yīng)蛋白處理內(nèi)皮祖細(xì)胞時(shí)上調(diào)程度最高的12個(gè)基因之一，五聚C反應(yīng)蛋白與單體C反應(yīng)蛋白的分離被認(rèn)為參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生部位的局部促炎癥反應(yīng)[40-41]。在一項(xiàng)全基因關(guān)聯(lián)研究中，GLTPD2基因被確定為35個(gè)脂類相關(guān)基因位點(diǎn)中與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的10個(gè)基因變體之一[41]。以上研究表明，GLTPD2與小腸結(jié)腸炎、心血管疾病等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 小結(jié)與展望

GLTP家族成員的鞘脂代謝“傳感器”功能極其重要，因?yàn)榍手瑓⑴c了細(xì)胞的生死過程，即細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育、凋亡、自噬、炎癥、焦亡、壞死等重要的生物學(xué)功能[5]。進(jìn)化修飾導(dǎo)致GLTP折疊對C1P具有特異性(如CPTP)或?qū)SLs具有可變選擇性(如FAPP2和GLTP)，而這些GLTP家族成員由不同人類染色體上具有不同內(nèi)含子、外顯子組織的單拷貝基因編碼[10]。雖然關(guān)于GLTP及其相關(guān)的GLTP同源蛋白的結(jié)構(gòu)、功能和基因組方面已有了較多研究，但這些胞質(zhì)兩性鞘脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在體內(nèi)的功能仍不清楚[10,18,20,34]。

由于還有許多新的GSLs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成員尚未被發(fā)現(xiàn)，因此對鞘脂信號調(diào)控癌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝機(jī)制的進(jìn)一步了解將有助于改進(jìn)癌癥的治療方式[42]。了解鞘脂信號在與腫瘤微環(huán)境(包括基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞或血小板)中相關(guān)的腫瘤和宿主細(xì)胞之間通訊調(diào)控中的作用，將有助于開發(fā)新的治療策略來抑制癌癥的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[2,6]。此外，還需要更多研究來探討如何改變鞘脂信號，以增加T細(xì)胞的抗腫瘤功能，并降低骨髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抑制功能，提高免疫治療的抗癌效果[42-43]。因此，尋找新的GSLs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對未來相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷及治療非常重要。

已知GLTP家族成員在細(xì)胞周期、細(xì)胞程序性壞死、自噬體組裝和炎癥小體形成等生物學(xué)過程中發(fā)揮了重要作用，并與丙型肝炎、神經(jīng)退行性疾病、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、小腸結(jié)腸炎、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這些研究為今后涉及人類健康和疾病中的GLTP的跨學(xué)科、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究開辟了新途徑，如有針對性地調(diào)控特定的GLTP家族成員的表達(dá)水平，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)特異鞘脂的水平，作為相關(guān)疾病防治的有效手段。相信隨著研究的不斷深入，更多GLTP蛋白家族成員將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，而闡明其生物學(xué)功能及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用將為人類最終戰(zhàn)勝這些疾病做出重要貢獻(xiàn)。