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        拉莫三嗪治療顱腦損傷后癲癇血藥濃度與OCT1基因多態(tài)性的關(guān)系

        2022-03-02 01:09:32周子健陳紅德
        大醫(yī)生 2022年1期
        關(guān)鍵詞:癲癇劑量療效

        周子健,陳紅德

        (1.廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院藥劑科,廣東廣州 510440;2.廣州市白云區(qū)石井人民醫(yī)院內(nèi)科,廣東廣州 510430)

        癲癇是一種慢性腦功能障礙性疾病,發(fā)病率較高,全球患者近7 000萬,給患者的日常生活和工作造成明顯消極影響[1]。癲癇是由大腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致,而顱腦損傷即容易造成大腦神經(jīng)元異常從而導(dǎo)致癲癇[2]。拉莫三嗪(LTG)作為癲癇治療的一線藥物,在不同患者間的臨床療效存在較大差異,當(dāng)藥物含量低于血藥治療窗時(shí)可能會引起治療無效,若高于血藥治療窗則有可能引起心血管、中樞神經(jīng)等系統(tǒng)的不良反應(yīng)[3-4],威脅患者的健康,因此對LTG血藥濃度及其影響因素的研究即成為癲癇臨床治療的研究重點(diǎn)。而有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)作為一種內(nèi)攝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,有研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OCT1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程與LTG的胞內(nèi)濃度密切相關(guān)[5]。故本研究對LTG治療顱腦損傷后癲癇患者體內(nèi)血藥濃度與OCT1基因多態(tài)性的關(guān)系進(jìn)行了探討,旨在為LTG的臨床應(yīng)用與癲癇治提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院收治的80例顱腦損傷后癲癇患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析,根據(jù)治療效果的不同分為有效組(41例,顯效+有效)和無效組(39例)。有效組患者中男性19例,女性22例;年齡22~37歲,平均年齡(28.43±3.87)歲;體質(zhì)量45~59 kg,平均體質(zhì)量(52.67±5.34)kg;病程5~42個(gè)月,平均病程(21.43±2.88)個(gè)月。無效組患者中男性18例,女性21例;年齡23~35歲,平均年齡(28.19±3.25)歲;體質(zhì)量44~60 kg,平均體質(zhì)量(52.38±5.17)kg;病程7~41個(gè)月,平均病程(21.68±3.04)個(gè)月。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),組間具有可比性。研究經(jīng)廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《神經(jīng)外科與癲癇(第2版)》[6]中顱腦損傷后癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描及??漆t(yī)師診斷,確診為顱腦損傷后癲癇。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18歲;③患者治療前均行OCT1 rs628031型基因檢測。排除標(biāo)準(zhǔn) :①服用了可能影響LTG代謝的藥物(如避孕藥等)者;②已知對所使用藥物過敏者;③妊娠或哺乳期婦女;④合并有心肝腎等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;⑤患者依從性差,不能遵從醫(yī)囑;⑥隨訪失訪者。

        1.2 治療方法 ①基因檢測方法:抽取患者治療前外周靜脈血300 μL,并在國家生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫中檢索人OCT1 rs628031序列,使用Primer 3.0進(jìn)行引物設(shè)計(jì),使用DNA純化試劑盒(北京康為世紀(jì)生物科技有限公司,批號:CW0524)提取患者DNA并純化,OCT1 rs628031基因型通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增表達(dá),以HYK-PSTAR-IIA型基因測序儀(深圳華因康基因科技有限公司,國械注準(zhǔn)20143222171,型號:HYK-PSTAR-IIA)進(jìn)行測序,完成后以GeneMapper 4.1進(jìn)行分析。②給藥方法:患者均使用LTG(三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20143194,規(guī)格:50 mg/片)單藥治療,劑量隨患者個(gè)體差異進(jìn)行調(diào)整,持續(xù)6個(gè)月。

        1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效統(tǒng)計(jì)。結(jié)束治療后隨訪1年對患者療效進(jìn)行評估,療效標(biāo)準(zhǔn)參考《神經(jīng)外科與癲癇(第2版)》[6],具體標(biāo)準(zhǔn)為:顯效:治療結(jié)束后1年癲癇發(fā)作次數(shù)減少量≥85%;有效:治療結(jié)束后1年50%≤癲癇發(fā)作次數(shù)減少量<85%;無效:治療結(jié)束后1年癲癇發(fā)作次數(shù)減少量<50%。同時(shí)依據(jù)治療效果將患者分為有效組(顯效+有效)和無效組。②觀察并比較兩組患者OCT1基因多態(tài)性。③比較不同OCT1 rs628031基因型患者LTG劑量、LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、LTG標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度差異。血藥濃度檢測方法為:抽取癲癇患者單用LTG治療至穩(wěn)態(tài)谷濃度的清晨空腹外周靜脈血2 mL,2 500 r/min離心15 min分離血清后使用乙二胺四乙酸抗凝后分離血漿,-80 ℃存儲待檢,使用反相高效液相色譜法測定LTG血藥濃度。LTG標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度=LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度/患者每日每千克體質(zhì)量服藥劑量。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以()表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較行方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床療效統(tǒng)計(jì) 結(jié)束治療后隨訪1年,顯效患者占比13.75%,有效患者占比37.50%,無效患者占比48.75%,依據(jù)治療效果將患者分為無效組(39例)和有效組(41例)。

        2.2 兩組患者OCT1 rs628031基因多態(tài)性比較 無效組患者OCT1 rs628031 GG、AG基因型占比顯著高于有效組,AA基因型占比顯著低于有效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

        表1 兩組患者OCT1 rs628031基因多態(tài)性比較 [例(%)]

        2.3 OCT1基因多態(tài)性與LTG劑量的相關(guān)性分析 OCT1 rs628031 GG、AG基因型攜帶者LTG劑量顯著低于OCT1 rs628031 AA基因型攜帶者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

        表2 OCT1基因多態(tài)性與LTG劑量的相關(guān)性分析( )

        表2 OCT1基因多態(tài)性與LTG劑量的相關(guān)性分析( )

        注:與AA型基因比較,aP<0.05。OCT1 rs628031:OCT1為有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1,rs628031為其基因多態(tài)性類別;GG、AG、AA為OCT1 rs628031基因的3個(gè)具體分型。

        OCT1 rs628031基因型 例數(shù) LTG劑量(μg/mL)GG 30 2.03±0.18a AG 28 1.98±0.13a AA 22 4.02±0.31 F值 730.095 P值 0.000

        2.4 OCT1基因多態(tài)性與LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度的相關(guān)性分析 不同OCT1 rs628031基因型攜帶者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),OCT1 rs628031 GG、AG基因型攜帶者LTG標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度顯著低于OCT1 rs628031 AA基因型攜帶者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

        表3 OCT1基因多態(tài)性與LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度的相關(guān)性分析( )

        表3 OCT1基因多態(tài)性與LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度的相關(guān)性分析( )

        注:與AA型基因比較,aP<0.05。OCT1 rs628031:OCT1為有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1,rs628031為其基因多態(tài)性類別;GG、AG、AA為OCT1 rs628031基因的3個(gè)具體分型。

        標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度[(μg/mL)/(mg/kg)]GG 30 2.37±0.29 1.09±0.16a AG 28 2.22±0.35 1.12±0.14a AA 22 2.26±0.64 2.02±0.18 F值 1.469 263.936 P值 0.237 0.000 OCT1 rs628031基因型 例數(shù) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度(μg/mL)

        3 討論

        顱腦損傷是在暴力擊打、碰撞等外力間接或直接作用于頭部后產(chǎn)生的顱腦組織損傷,若患者在受傷后昏迷≥6 h或發(fā)生再度昏迷的情況,則被視為重癥顱腦損傷,此類患者便極易在手術(shù)后出現(xiàn)創(chuàng)傷性癲癇并發(fā)癥[7-9]。顱腦損傷合并癲癇對患者的健康甚至生命安全都有極大威脅,尤其晚期患者的預(yù)后較差,死亡率較高[10]。因此在患者圍手術(shù)期使用抗癲癇藥物已成為臨床治療時(shí)的重要手段,LTG為應(yīng)用最廣泛的藥物之一。

        LTG作為一種廣譜抗癲癇藥物,近年來在全面性或部分性癲癇的臨床治療中應(yīng)用時(shí),取得了相對較好的治療效果,但治療過程中也發(fā)現(xiàn)一定問題,其中臨床最為關(guān)注的問題之一即LTG在不同患者體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度有顯著差別[11-12],主要是因?yàn)檠帩舛鹊牟町惡蚅TG的治療效果與安全性有密切聯(lián)系。因此眾多臨床醫(yī)師開始對其差異加以關(guān)注并對引起這種差異的原因進(jìn)行了持續(xù)研究,以期優(yōu)化LTG的應(yīng)用以增強(qiáng)療效和用藥安全性。既往研究發(fā)現(xiàn)藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性對抗癲癇藥物的生物利用度、藥代動力學(xué)等方面有明顯影響[13],譬如乳腺癌耐藥蛋白、p-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白-2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,當(dāng)其發(fā)生異常時(shí),就會對LTG的血藥濃度造成影響,導(dǎo)致患者間療效產(chǎn)生差別[14]。

        本研究在OCT1基因多態(tài)性與LTG療效、劑量相關(guān)性的觀察中發(fā)現(xiàn)OCT1 rs628031 GG、AG、AA基因型攜帶者之間的LTG療效和劑量水平有明顯差異;在OCT1基因多態(tài)性與LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度相關(guān)性的觀察中,發(fā)現(xiàn)OCT1 rs628031 GG、AG、AA基因型攜帶者之間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度差異不大,但LTG劑量、LTG標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度有明顯差異。提示OCT1 rs628031基因多態(tài)性與LTG療效及標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度關(guān)系密切。由于有機(jī)陽離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性、外源性物質(zhì),與非帶電化合物和陽離子藥物的聚集與排泄密切相關(guān)[15],也有研究提出腦血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部LTG有可能是OCT1底物[16]。因此OCT1的基因多態(tài)性亦有可能與LTG的療效、藥代動力學(xué)等存在聯(lián)系。但目前臨床關(guān)于OCT1的基因多態(tài)性的研究較少,對于OCT1的基因多態(tài)性與LTG治療顱腦損傷后癲癇間的關(guān)系仍不清晰,因此在后續(xù)的研究中仍期待開展更多的研究,以探討OCT1的基因多態(tài)性影響LTG治療效果的可能機(jī)制,以期尋找到LTG濃度、療效等的影響因素,從而更好地對顱腦損傷后癲癇患者進(jìn)行臨床治療。

        綜上,本研究發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后癲癇患者在使用LTG治療時(shí),藥物療效、劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量血藥濃度在OCT1不同基因類型攜帶者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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