陳楚燕，劉秀芬，廖順花

（1.解放軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)醫(yī)院藥劑科；2.解放軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)醫(yī)院微創(chuàng)骨科；3.解放軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)醫(yī)院呼吸消化腫瘤內(nèi)科，廣東潮州 521000）

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）全球患病率高達(dá)2.50%~7.69%，并呈逐年上升態(tài)勢(shì)，癥狀表現(xiàn)多樣，包括典型癥狀（燒心、反流）和非典型癥狀（如消化道外癥狀、呼吸道癥狀、耳鼻喉癥狀等），根據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)通常可分為巴雷特食管、糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）和非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD）3種 類 型[1]。 研 究 表 明，EE和NERD分別占GERD的約30%和50%~70%，而國內(nèi)研究顯示二者分別約占GERD的37.10%和60.80%，二者病因病機(jī)尚未完全明確，可能與食管下括約肌松弛、食管黏膜炎癥因子激活、食管胃酸清除功能受損、食管黏膜防御受損等因素有關(guān)[2-3]。質(zhì)子泵抑制劑作為治療該病的常用藥物之一，雖已被臨床證實(shí)可有效減少胃酸的產(chǎn)生，改善患者癥狀，但臨床治愈率存在明顯差異。已有研究表明，EE患者接受質(zhì)子泵抑制劑治療后癥狀緩解率高達(dá)69%，而NERD患者癥狀緩解率僅為49%[4]。而目前鮮有報(bào)道分析艾司奧美拉唑鎂治療EE和NERD的療效差異，關(guān)于其聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療單用艾司奧美拉唑鎂療效欠佳的NERD患者的臨床療效，臨床也少有報(bào)道，因此開展此項(xiàng)研究，以期使患者最大程度獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月解放軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)醫(yī)院收治的GERD患者100例為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)臨床表現(xiàn)及胃鏡檢查結(jié)果，將所有患者分為EE組（32例）和NERD組（68例）。EE組患者中男性18例，女性14例；年齡18~64歲，平均年齡（39.67±12.24）歲；病程1~12年，平均病程（5.49±2.51）年。NERD組患者中男性38例，女性30例；年齡20~65歲，平均年齡（39.90±12.36）歲；病程2~13年，平均病程（5.54±2.60）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)解放軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》[5]中GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診，胃鏡下排除其他原因所致消化性潰瘍、消化道腫瘤、食管炎等疾病后出現(xiàn)遠(yuǎn)端食管黏膜無破損情況視為NERD，出現(xiàn)遠(yuǎn)端食管縱行糜爛情況視為EE；②均行胃鏡檢查，檢查前影響胃腸動(dòng)力藥和質(zhì)子泵抑制劑停用時(shí)間≥1周；③首次發(fā)病，年齡18~65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他影響胃腸道功能的系統(tǒng)性疾病 ，如消化性潰瘍、彌漫性食管痙攣、消化道腫瘤、賁門失弛緩癥、結(jié)締組織病、糖尿病等；②肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、幽門螺旋桿菌感染；③言語障礙；④合并嚴(yán)重心理疾病或已被確診為精神疾病；⑤既往有食管或胃十二指腸手術(shù)史者；⑥入組前2周內(nèi)接受過鈣離子通道阻滯劑、抑酸劑等藥物治療者或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；⑦既往有酗酒或吸毒史者；⑧妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者均口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046379，規(guī)格：20 mg/片），40 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4周。針對(duì)艾司奧美拉唑鎂治療4周無效的NERD患者，在艾司奧美拉唑鎂治療基礎(chǔ)上口服氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥H.Lundbeck A/S，注冊(cè)證號(hào)H20171104，規(guī)格：0.5 mg:10 mg/片），早晨及中午各口服1片，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 參考內(nèi)鏡評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。顯效：內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)食管黏膜恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征基本消失；有效：內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)食管黏膜異常但損害程度減輕50%以上，臨床癥狀和體征明顯改善；無效：內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)食管黏膜糜爛，臨床癥狀和體征無改善或出現(xiàn)惡化?？傆行蕿轱@效、有效例數(shù)之和與總病例數(shù)的比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療后臨床療效比較 治療2周后，EE組患者臨床總有效率為62.50%，明顯高于NERD組患者的41.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療4周后，EE組患者臨床總有效率為68.75%，明顯高于NERD組患者的45.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療2周后臨床療效比較 [例(%)]

表2 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療4周后臨床療效比較 [例(%)]

2.2 單用艾司奧美拉唑鎂無效的NERD患者加用氟哌噻噸美利曲辛治療后臨床療效分析 68例NERD患者接受單純艾司奧美拉唑鎂治療4周后無效者37例，后均接受艾司奧美拉唑鎂聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療，療程為4周。治療4周后患者臨床總有效率為78.38%，明顯高于治療2周的54.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 單用艾司奧美拉唑鎂無效的NERD患者加用氟哌噻噸美利曲辛治療后臨床療效分析 [例(%)]

3 討論

GERD屬臨床常見消化道動(dòng)力障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要表現(xiàn)在兩方面：一是食管自身抗反流防御機(jī)制異常，如食管對(duì)生理性酸反流的清除作用大為降低、食管下括約肌出現(xiàn)一過性松弛、食管黏膜表面黏液屏障作用減弱等；二是反流物對(duì)食管黏膜的侵襲作用加強(qiáng)，如反流物上返時(shí)間顯著延長和pH值明顯下降、反流量明顯增多、反流頻率顯著增加等[7]。目前針對(duì)GERD患者仍以藥物保守治療為主，促胃腸動(dòng)力藥物和抑酸藥（如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等）仍是治療GERD的主要臨床藥物，而國內(nèi)外研究已肯定了質(zhì)子泵抑制劑治療GERD的臨床效果，認(rèn)為其在緩解胃食管反流癥狀上明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑[8]。而艾司奧美拉唑鎂作為新一代質(zhì)子泵抑制劑，生物利用度較高，肝臟首過消除率較低，血藥濃度偏高，半衰期較長，因而具有強(qiáng)力、快速而又持久的抑酸效果，并且主要通過非酶途徑代謝，與其他藥物的相互作用較少，個(gè)體差異性較小，可迅速抑制胃壁細(xì)胞氫-鉀ATP酶釋放，阻礙胃酸分泌，降低胃酸濃度，已被臨床證實(shí)能夠顯著改善GERD患者臨床癥狀（如反流、燒心等），增強(qiáng)食管體部運(yùn)動(dòng)功能及抗反流能力，提升食管吞咽成功率。雖然質(zhì)子泵抑制劑治療該病的臨床療效已獲得普遍認(rèn)可，但由于臨床上不同亞型GERD患者之間癥狀差異較大，對(duì)藥物的敏感程度也不盡相同，導(dǎo)致臨床治愈率存在明顯差異。已有研究表明，EE患者對(duì)質(zhì)子泵抑制劑的治療反應(yīng)優(yōu)于NERD患者，并且生活質(zhì)量亦高于NERD患者[9]。本研究結(jié)果顯示，治療2周和4周后，EE組患者臨床總有效率明顯高于NERD組患者，證實(shí)艾司奧美拉唑鎂治療EE的臨床療效優(yōu)于NERD，說明在發(fā)病機(jī)制上NERD較EE更為復(fù)雜。NERD的發(fā)生除與酸反流有關(guān)以外，還與食管動(dòng)力異常、食管高敏感性、非酸反流等有關(guān)。此外，NERD患者還可能存在功能性燒心，推測(cè)其可能是EE患者對(duì)艾司奧美拉唑鎂的治療反應(yīng)優(yōu)于NERD患者的另一個(gè)重要因素，具體機(jī)制還需今后進(jìn)行深入分析。

NERD的發(fā)生還與心理精神障礙密切相關(guān)，已有研究表明，NERD患者比巴雷特食管和EE患者更易合并焦慮、抑郁癥狀，而焦慮、抑郁可經(jīng)影響內(nèi)分泌系統(tǒng)及迷走神經(jīng)致使胃酸分泌增加，加重反流癥狀[10]。李浩等[11]也證實(shí)精神心理因素可能會(huì)增加食管對(duì)酸灌注的痛覺反應(yīng)，食管受酸刺激后會(huì)誘導(dǎo)中樞敏化，影響自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、脊髓疼痛信號(hào)的傳遞和內(nèi)臟感覺處理的外周過程，加重反酸燒心癥狀。隨著精神心理因素對(duì)NERD患者影響的加深，其反流相關(guān)癥狀加重，推測(cè)其可能機(jī)制如下：①中樞機(jī)制：大腦邊緣系統(tǒng)（包括乳頭狀體、杏仁核、海馬、扣帶回皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)）作為情緒活動(dòng)調(diào)控的主要區(qū)域，焦慮、抑郁等情緒活動(dòng)會(huì)增加其興奮性，刺激處于中腦的止痛核團(tuán)，從而增強(qiáng)脊髓下行軀體及內(nèi)臟神經(jīng)對(duì)食管反流物所致刺激的反應(yīng)強(qiáng)度；②外周機(jī)制：脊神經(jīng)呈興奮功能狀態(tài)，迷走神經(jīng)呈抑制功能狀態(tài)。所以，部分NERD患者常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑治療療效欠佳，這也是本研究中部分NERD患者接受艾司奧美拉唑鎂治療后療效并不理想的原因，推測(cè)在NERD病程中精神心理因素尤其是焦慮、抑郁等負(fù)性因素參與了該病的進(jìn)程。而如果長期出現(xiàn)未控制的反流癥狀，可能會(huì)加重NERD患者焦慮和抑郁等負(fù)性情緒，反之又會(huì)加重臨床癥狀，不利于患者生活質(zhì)量的提高。氟哌噻噸美利曲辛是由美利曲辛和氟哌噻噸組成的一種復(fù)合制劑，亦是三環(huán)類抗焦慮抑郁合劑，可協(xié)同調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，快速緩解患者焦慮和抑郁情緒，減輕其心理負(fù)擔(dān)，有效消除軀體癥狀，并不會(huì)增加心肌氧耗量及誘發(fā)心電圖、血壓、心率等方面的異常改變。而小劑量氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮、抑郁作用顯著，通過作用于突觸前膜多巴胺D2受體，可增加多巴胺合成與分泌，誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)（如突出間隙多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等）濃度和神經(jīng)興奮性增加，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)；而抑郁的改善，利于減少胃酸分泌，改善NERD患者臨床癥狀。本研究中，68例NERD患者接受單純艾司奧美拉唑鎂治療4周后無效者37例，均接受艾司奧美拉唑鎂聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療，治療4周后患者臨床總有效率明顯高于治療2周，提示艾司奧美拉唑鎂聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可明顯改善單用艾司奧美拉唑鎂對(duì)NERD患者治療不佳的狀況，且聯(lián)合治療4周后療效更為顯著，這一結(jié)果與褚源等[12]報(bào)道結(jié)論相似。推測(cè)造成本結(jié)論的原因，可能與聯(lián)合用藥誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，緩解焦慮、抑郁情緒，致使食管高敏感性下降、食道下括約肌張力改善等有關(guān)，具體機(jī)制有待今后深入研究。

綜上所述，艾司奧美拉唑鎂治療EE的臨床療效優(yōu)于NERD，而聯(lián)合艾司奧美拉唑鎂、氟哌噻噸美利曲辛治療NERD近期療效顯著，臨床應(yīng)引起足夠重視。但考慮本研究樣本量偏少，可能導(dǎo)致分析結(jié)果存在偏倚，而觀察時(shí)間較短，并且未分析藥物不良反應(yīng)及長期療效，故今后仍需進(jìn)一步研究。