劉嘉怡 楊照玉 王杰民 焦富勇

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年5月16日發(fā)表 于Nature Communication題為“An artificial intelligence-guided signature reveals the shared host immune response in MIS-C and Kawasaki disease”的這篇文章［1］探討了人工智能引導(dǎo)信號(hào)在兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）和川崎?。↘awasaki disease，KD）中的研究及其對(duì)臨床診斷的指導(dǎo)價(jià)值，立題創(chuàng)新，對(duì)兒科臨床工作有較大的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)對(duì)其進(jìn)行解讀，供兒科同仁參考。

MIS-C是在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）大流行期間出現(xiàn)的一種疾病，由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）患者可出現(xiàn)異常的全身炎癥反應(yīng)，其特征與KD類似，被稱為MIS-C。該研究作者使用基因信號(hào)計(jì)算工具箱［在SARS-CoV-2感染背景下開發(fā)的兩個(gè)基因信號(hào)，即ViP/sViP（viral pandemic/severe-ViP）信 號(hào)］對(duì)MIS-C和KD進(jìn)行了比較，使用ViP/sViP信號(hào)及診斷KD的13個(gè)轉(zhuǎn)錄信號(hào)驗(yàn)證了KD與MIS-C處于相同的宿主免疫反應(yīng)連續(xù)體上，且都集中于IL15/IL15RA為中心的細(xì)胞因子風(fēng)暴，提示二者免疫發(fā)病機(jī)制存在共同近端途徑，但二者在其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（左心室射血分?jǐn)?shù)、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等）和心臟表型（心功能降低、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張）方面存在差異。ViP信號(hào)揭示了MIS-C獨(dú)特的靶向細(xì)胞因子途徑；sViP信號(hào)表示嚴(yán)重程度，在MIS-C中的信號(hào)較KD強(qiáng)，代表MIS-C的病情比KD更嚴(yán)重，并確定了可用于監(jiān)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵臨床特征（心功能降低）和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（血小板減少和嗜酸性粒細(xì)胞減少）。

1 MIS-C與KD的相同點(diǎn)與不同點(diǎn)

隨著COVID-19的大流行，MIS-C的病例數(shù)不斷增多。與KD相似的是MIS-C也可出現(xiàn)心肌功能障礙和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。KD的發(fā)病機(jī)制為病毒、真菌和細(xì)菌感染或環(huán)境刺激引起的免疫反應(yīng)，且宿主的遺傳背景導(dǎo)致了對(duì)環(huán)境抗原暴露的特殊炎癥反應(yīng)［2］。

該研究保留了包括COVID-19在內(nèi)的所有ViP信號(hào)中的166個(gè)基因信號(hào)，其中20個(gè)基因（sViP信號(hào)）可用于疾病嚴(yán)重程度的分類［3］。ViP信號(hào)在所有病毒性大流行誘導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)中的基本性質(zhì)是相同的。接著作者使用ViP信號(hào)同時(shí)檢測(cè)MIS-C和KD的免疫應(yīng)答信號(hào)。結(jié)果表明，MIS-C中宿主免疫應(yīng)答性質(zhì)與KD均以IL15/IL15RA為中心的細(xì)胞因子風(fēng)暴為特征。不同的是，代表嚴(yán)重程度的sViP信號(hào)在MIS-C中更強(qiáng)。

作者分析了多個(gè)病毒大流行的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)ViP信號(hào)既可以提示宿主免疫應(yīng)答的性質(zhì)，也提示了疾病的預(yù)后指標(biāo)，sViP信號(hào)可預(yù)測(cè)COVID-19的嚴(yán)重程度［3］。與健康對(duì)照組相比，KD急性期的ViP/sViP信號(hào)有上調(diào)趨勢(shì)（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～1），并在恢復(fù)期下調(diào)（受試者工作特征曲線的曲線下面積：ViP為0.6～0.8，sViP為0.8～1）。

2 ViP/sViP信號(hào)在KD與MIS-C中的變化研究

根據(jù)靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療后的表現(xiàn)，將KD樣本數(shù)據(jù)集中ViP/sViP信號(hào)分為應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組。ViP/sViP信號(hào)在IVIG與甲潑尼松龍聯(lián)合治療后均有降低（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.9），但應(yīng)答組誘導(dǎo)的ViP信號(hào)降低程度低于無(wú)應(yīng)答組（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～0.9）。ViP信號(hào)還可以提示疾病嚴(yán)重程度，這與成人COVID-19患者中觀察到的情況非常相似［3］。

MIS-C可檢測(cè)到抗SARS-CoV-2核衣殼IgG抗體和聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)不到的病毒。MIS-C隊(duì)列的中位年齡高于KD隊(duì)列，且左心室射血分?jǐn)?shù)降低，并伴有明顯的細(xì)胞減少（包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)），但C反應(yīng)蛋白水平顯著高于KD隊(duì)列。該研究還發(fā)現(xiàn)了ViP/sViP信號(hào)顯示MIS-C和KD處于同一宿主免疫連續(xù)體上，提示了MIS-C和急性KD具有相似的宿主免疫反應(yīng)，且MIS-C比急性KD誘導(dǎo)的ViP/sViP信號(hào)更強(qiáng)，且IL15/IL15RA對(duì)升高的ViP/sViP信號(hào)有提示作用，但KD特異性轉(zhuǎn)錄信號(hào)［4］不能區(qū)分MIS-C和KD。

3 ViP/sViP信號(hào)在MIS-C臨床中的應(yīng)用價(jià)值

該研究前瞻性地分析了兩個(gè)不同嚴(yán)重的MIS-C隊(duì)列，一部分將出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白Ⅰ升高和/或心室收縮力改變，以及需重癥監(jiān)護(hù)室支持的心力衰竭時(shí)為嚴(yán)重MIS-C；一部分將病情危重并伴有心臟和/或肺功能衰竭分為嚴(yán)重MIS-C［4-5］。在這兩個(gè)隊(duì)列中，sViP能夠?qū)⒅囟萂IS-C與輕中度MIS-C進(jìn)行分類，還可以識(shí)別心臟發(fā)生心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合之前的研究結(jié)果可得出結(jié)論，包含20個(gè)基因的sViP信號(hào)捕獲了一組核心基因，并在KD、MIS-C和COVID-19［4］的宿主免疫反應(yīng)中表達(dá)。

該研究分析ViP信號(hào)與其他研究報(bào)告顯示的MIS-C中心臟表型之間的關(guān)系，sViP信號(hào)與左心室射血分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，但與ViP信號(hào)或IL15/IL15RA復(fù)合分?jǐn)?shù)無(wú)關(guān)，這表明左心室射血分?jǐn)?shù)可能是MIS-C嚴(yán)重程度的臨床判斷指標(biāo)。已有研究表明IL15/IL15RA水平顯著升高不僅出現(xiàn)在致命性COVID-19患者的肺泡中，還存在于KD的冠狀動(dòng)脈和心肌細(xì)胞中［4］。綜上所述，在COVID-19、KD和MIS-C中，IL15/IL15RA可能來(lái)源不同的靶器官，如COVID-19患者的肺泡和KD患者的冠狀動(dòng)脈或心肌細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)COVID-19、KD和MIS-C存在相同的ViP信號(hào)，可以客觀地證明三者之間的共享免疫表型，其共同特征是IL15/IL15RA通路上調(diào)，提示KD和MIS-C不僅具有相同的臨床特征，可能還具有共同的免疫發(fā)病途徑。

4 血小板和嗜酸性粒細(xì)胞在MIS-C和KD中的應(yīng)用價(jià)值

作者使用細(xì)胞因子譜和臨床指標(biāo)或其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對(duì)MIS-C和急性KD樣本進(jìn)行了分層聚類。結(jié)果表明MIS-C與KD的關(guān)鍵區(qū)別是血小板及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，并且提示血小板和嗜酸性粒細(xì)胞減少與血清IL15水平呈負(fù)相關(guān)。

血小板除了有止血功能，還參與病原體與宿主防御系統(tǒng)之間的相互作用［6］。持續(xù)的血小板減少提示COVID-19病死率增高［7］，而且與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)［8］。

MIS-C和COVID-19中嗜酸性粒細(xì)胞均有減少［9］，且持續(xù)的嗜酸性粒細(xì)胞減少與COVID-19嚴(yán)重程度及恢復(fù)率降低相關(guān)［10］。嗜酸性粒細(xì)胞還具有抗病毒特性及病毒清除能力［11-12］。該研究分析顯示，MIS-C患者血小板減少和嗜酸性粒細(xì)胞減少之間存在直接相關(guān)性。反觀KD則具有較高水平的Th2細(xì)胞因子、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和陽(yáng)離子蛋白［13-15］。

5 人工智能引導(dǎo)信號(hào)的優(yōu)勢(shì)

人工智能引導(dǎo)信號(hào)的優(yōu)勢(shì)在于可以對(duì)KD和MIS-C樣本進(jìn)行并行分析，獲得相對(duì)較大和獨(dú)立的隊(duì)列。該研究局限性在于可以用于驗(yàn)證的MIS-C樣本數(shù)據(jù)較少，未來(lái)需要更多的數(shù)據(jù)對(duì)該研究得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。