劉嘉怡 楊照玉 王杰民 焦富勇

（1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年1月19日發(fā) 表 于Physiological Research題為“Cytokine cascade in Kawasaki disease versus Kawasaki-like syndrome”的綜述［1］，旨在闡明川崎病（Kawasaki disease，KD）與川崎樣綜合征的細胞因子級聯(lián)反應。該文綜述了KD的病理生理學和治療方案的最新進展?，F(xiàn)對其進行解讀，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

該綜述重點闡述了KD與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）誘發(fā)的川崎樣綜合征的細胞因子級聯(lián)反應，細胞因子水平高的患者易發(fā)生川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）。新 型 冠 狀 病 毒 肺 炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）致心肌損傷中，細胞因子發(fā)揮了重要作用，還可能誘發(fā)全身炎癥反應，且重癥患者往往有高濃度的促炎癥細胞因子，提示預后不佳。該綜述表明接種疫苗可能是預防細胞因子風暴的重要途徑。

1 KD與川崎樣綜合征的診斷標準

KD是臨床上常見的一種原因不明的急性全身性血管炎，主要表現(xiàn)為全身中小血管的炎癥，因5歲以下兒童更容易受到影響，故該年齡段兒童多見。KD特征性癥狀是持續(xù)至少5 d的高熱、雙眼結膜充血、頸部淋巴結炎、皮疹、口腔黏膜炎（口唇皸裂和草莓舌）和四肢末端改變（手足末端硬性腫脹），這些癥狀依次出現(xiàn)。當患兒發(fā)熱至少5 d，只有兩個或三個KD主要臨床特征時，懷疑為不典型KD。川崎樣綜合征及兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C），這些患兒通常會出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴細胞減少、胃腸道癥狀、皮疹和黏膜炎。呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、急性腎損傷通常是輕微的，但大多數(shù)患者都有左心室功能障礙和冠狀動脈損害。符合KD和心肌炎診斷標準的MIS-C，在實驗室檢查方面，所有炎癥標志物均升高，如C反應蛋白可以升高至正常值的20倍。

KD的診斷仍基于臨床標準、支持性的實驗室證據(jù)和影像學檢查，當患者出現(xiàn)冠狀動脈損害及擴張時，則高度支持KD的診斷［2］。

2 KD和MIS-C的發(fā)病機制及治療

遺傳、感染和自身免疫因素在KD發(fā)病機制中起著重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)與KD相關的易感基因（如caspase 3基因）和細胞因子［如白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、可溶性二聚體細胞因子（interferon γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］，且細胞因子水平高的患兒易發(fā)生KDSS。

研究發(fā)現(xiàn)，與KD最重要的相關病毒是鼻病毒和腸道病毒［3］，但呼吸道病毒在KD發(fā)病機制中的重要性尚不清楚。由SARS-CoV-2引起的COVID-19可在兒童和成人中誘發(fā)異常的全身炎癥反應，在兒童中，其部分特征與KD類似，這種全身炎癥反應被稱為MIS-C、與SARS-CoV-2暫時相關的兒童炎癥多系統(tǒng)綜合征（pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2，PIMS-TS）、高炎癥性休克綜合征、細胞因子風暴或川崎樣綜合征［4］。KD是一種自限性疾病，但也有小部分可能會發(fā)展為冠狀動脈瘤、心肌炎和其他潛在的致命性并發(fā)癥。KD和川崎樣綜合征是發(fā)達國家獲得性心臟病最常見的原因，其診斷和治療沒有明確定義和方案，并且許多患有冠心病的兒童從未達到KD的診斷標準。目前，許多研究人員正在將患有冠心病兒童但未達到KD診斷標準者與COVID-19做關聯(lián)性研究［5］。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19可能在兒童和成人中誘發(fā)異常的全身炎癥反應。研究顯示，與普通患者相比，重癥患者往往有高濃度的促炎癥細胞因子，如IL-6。高水平的細胞因子也提示COVID-19患者預后不佳。細胞因子在COVID-19誘發(fā)的川崎樣綜合征/MIS-C發(fā)展中的作用是有爭議的。Santos等［6］發(fā)現(xiàn)被診斷為COVID-19的患者中，KD與SARS-CoV-2的關聯(lián)可引發(fā)兒童嚴重的血管炎，稱為細胞因子風暴。細胞因子風暴的特征是發(fā)熱、炎癥反應、多系統(tǒng)器官受累，可能接觸或有SARS-CoV-2感染的證據(jù)，以及排除其他微生物原因。美國疾病控制與預防中心的數(shù)據(jù)顯示，在21歲以下群體中，約每100萬例SARS-CoV-2感染病例中有5例患川崎樣綜合征/MIS-C。

我 們 已 知IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α是KD重要的細胞因子。IL-1在冠狀動脈內(nèi)皮細胞炎癥中起主要作用，阿那白滯素（anakinra）是一種IL-1拮抗劑，通常用于治療系統(tǒng)性青少年關節(jié)炎誘導的細胞因子釋放綜合征。IL-6在KD的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，可導致血小板增多，它還可能通過觸發(fā)級聯(lián)反應導致血管炎及內(nèi)皮損傷［7］。COVID-19患者血清IL-6、鐵蛋白、C反應蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體水平、淋巴細胞和中性粒細胞計數(shù)與疾病的嚴重程度相關。IL-6可能是COVID-19患者心肌損傷的原因，MIS-C患者中IL-6水平顯著升高，且IL-6抑制劑可能成為治療川崎樣綜合征/MIS-C的有效藥物。高細胞因子血癥的患者易發(fā)生KDSS［8-9］。研究表明，生物制劑可能有利于細胞因子風暴的治療。研究顯示接種疫苗可能是預防細胞因子風暴的重要途徑。在細胞因子風暴下，阿納金拉和托西珠單抗（tocilizumab）是首選藥物。其中托西珠單抗已經(jīng)應用于重癥COVID-19成人患者的臨床試驗。

有研究報道了川崎樣綜合征/MIS-C與COVID-19的相關性［10-11］。兒童COVID-19患者通常表現(xiàn)為不完全川崎樣綜合征。對于不典型KD癥狀的SARS-CoV-2陽性患者，最佳治療選擇為靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、乙酰水楊酸、托西珠單抗、阿納金拉、依諾肝素和甲潑尼松龍［12］。

早期診斷和及時治療可降低冠狀動脈病變的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，嚴重的內(nèi)皮損傷與B細胞激活有關；抗內(nèi)皮細胞抗體（antiendothelial cell autoantibody，AECA）與血管的結合可導致全血管炎，而脆弱的血管壁可能發(fā)展為動脈瘤，且血清IgM AECA滴度與細胞毒性呈正相關；AECA也可介導對內(nèi)皮細胞的補體依賴性細胞毒性，而IVIG可能降低AECA對內(nèi)皮細胞的補體依賴性細胞毒性。IVIG通常于發(fā)熱10 d內(nèi)使用，可顯著降低冠狀動脈瘤形成的風險，但即使及時進行IVIG治療，多達25%的患者會出現(xiàn)反復或持續(xù)發(fā)熱，被稱為IVIG耐藥性，此時應給予第二劑IVIG，以預防冠狀動脈后遺癥［13-15］。有研究表明，在KD中，糖皮質(zhì)激素可能會增加冠狀動脈瘤形成的風險，需要在臨床中平衡利弊關系。

該綜述向我們詳細介紹了KD與川崎樣綜合征的細胞因子變化，給臨床中二者的早期診斷提供了思路。