許普 綜述 王來(lái)栓 周文浩 審校

（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102）

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在全世界范圍內(nèi)迅速傳播。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，截至2022年7月25日，全球有5.6億新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）確診病例，其中600萬(wàn)例 死亡［1］。自2020年3月日本報(bào)道首例COVID-19相關(guān)腦炎［2］后，COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥報(bào)道增多，成人病例主要表現(xiàn)為非特異性頭痛、意識(shí)不清、頭暈和腦卒中等［3-4］。腦炎、急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)炎等重癥神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥偶有報(bào)道［5-6］。與成人相比，兒童SARS-CoV-2感染病例病情較輕，以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但仍有部分病例合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［7］。COVID-19合并急性腦炎或相關(guān)腦病患兒臨床癥狀重，如未能早期識(shí)別、及時(shí)治療，病死率高，預(yù)后差。近兩年國(guó)外多篇文獻(xiàn)中有所報(bào)道［8-9］，尤其我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)在COVID-19流行期間，詳細(xì)報(bào)道了COVID-19合并急性腦炎的病例［10-13］，為我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該類疾病奠定了基礎(chǔ)。本文將對(duì)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)相關(guān)病例進(jìn)行綜述，以期提升臨床醫(yī)生對(duì)COVID-19合并腦炎兒童病例的識(shí)別、處理能力。

1 SARS-CoV-2感染導(dǎo)致急性腦炎或相關(guān)腦病的機(jī)制

COVID-19相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病理生理學(xué)仍在研究中。病毒通過(guò)直接侵襲神經(jīng)系統(tǒng)、產(chǎn)生細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴等形式導(dǎo)致急性腦炎。SARS-CoV-2可能通過(guò)血腦屏障或通過(guò)腦神經(jīng)以跨突觸的方式感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)［6，14-15］。有尸體解剖報(bào)道稱在嗅黏膜和接受嗅束投射的神經(jīng)解剖區(qū)域中，發(fā)現(xiàn)了完整的SARS-CoV-2顆粒和SARS-CoV-2 RNA的存在，表明SARS-CoV-2侵襲神經(jīng)系統(tǒng)可能是通過(guò)軸突運(yùn)輸發(fā)生的。但在一些與嗅黏膜沒(méi)有直接聯(lián)系的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域（如小腦）中亦可檢測(cè)到SARS-CoV-2 RNA，因此亦可能存在其他機(jī)制或途徑，如攜帶SARS-CoV-2的白細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障或病毒沿中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入［16-17］。然而在腦脊液和腦組織中進(jìn)行SARS-CoV-2聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)結(jié)果大多為陰性［18-19］。Lewis等［18］對(duì)確診為COVID-19合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的304名患者進(jìn)行腦脊液研究，發(fā)現(xiàn)6%患者腦脊液SARS-CoV-2陽(yáng)性，提示存在病毒直接入侵神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致急性腦炎的可能性，但比例較低。且大多神經(jīng)病理學(xué)研究提示SARS-CoV-2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的存在與神經(jīng)病理變化的嚴(yán)重程度沒(méi)有直接聯(lián)系［17，20-21］。SARSCoV-2導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴和激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥風(fēng)暴，可能是更為重要的原因。炎癥風(fēng)暴也是SARS-CoV-2導(dǎo)致兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）、非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括頭痛和肌肉無(wú)力），以及其他免疫介導(dǎo)并發(fā)癥的重要病理生理基礎(chǔ)［6，20］。此外，炎癥風(fēng)暴會(huì)導(dǎo)致血腦屏障紊亂［14，22］，誘發(fā)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎或急性播散性腦脊髓炎或吉蘭-巴雷綜合征等［17，23］。除病毒直接入侵和炎癥風(fēng)暴以外，也有研究認(rèn)為機(jī)體高凝狀態(tài)和多臟器功能障礙也是SARS-CoV-2腦損傷的重要機(jī)制［6，15，24-26］。

2 COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病兒童病例特點(diǎn)

以“encephalitis”“COVID”“SARS-CoV-2”“Child”等為英文檢索詞，以“腦炎”“新型冠狀病毒肺炎”“新型冠狀病毒”“兒童”等為中文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2022年6月，檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，共檢索出文獻(xiàn)63篇，同時(shí)結(jié)合我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)發(fā)布的腦炎病例詳細(xì)信息［10-13］。

2.1 兒童COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的臨床表現(xiàn)

15%～25% COVID-19或 由COVID-19引 起 的MIS-C住院兒童出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的腦病，年齡范圍包括嬰兒及年齡較大的兒童，大部分既往無(wú)基礎(chǔ)疾病，可在COVID-19癥狀出現(xiàn)數(shù)周后出現(xiàn)腦炎或同時(shí)出現(xiàn)COVID-19和腦炎癥狀［27-30］。頭痛是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其次是抽搐、嗜睡、易怒和情緒變化，局灶性神經(jīng)體征包括言語(yǔ)障礙、步態(tài)異常等［31-33］，部分病例進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)意識(shí)障礙、休克甚至死亡［8-9，34-35］。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)截至2022年9月8日共報(bào)道了30例COVID-19合并急性腦炎兒童病例，死亡11例［36］。其中13例以病例報(bào)告形式可獲取公開(kāi)詳細(xì)資料［10-13］，其年齡為8個(gè)月至10歲，臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱起病，其中11例有抽搐（8例為全面性發(fā)作，3例為局灶性發(fā)作）；伴隨癥狀以高血糖為主（5例）；5例死亡，體溫均超過(guò)39℃，其中2例超過(guò)41℃，病情進(jìn)展迅速，抽搐后迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙、休克，進(jìn)展為多器官功能衰竭，導(dǎo)致死亡。

綜上，COVID-19合并急性腦炎可以發(fā)生在各年齡段，包括嬰兒及較大兒童，臨床表現(xiàn)首先以COVID-19一般癥狀起病，包括發(fā)熱、咽痛、呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、鼻塞、流涕等）、哮吼和胃腸道癥狀（腹痛、腹瀉、嘔吐等），隨后出現(xiàn)重癥前驅(qū)癥狀，包括超高熱（體溫＞40℃甚至41～42℃）、意識(shí)不清（格拉斯哥昏迷評(píng)分量表≤12分）、持續(xù)昏睡、持續(xù)頭痛、持續(xù)嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。同時(shí)表現(xiàn)出腦炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)，包括意識(shí)或行為改變、精神錯(cuò)亂、非自主性眼球運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)等，也可能出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癥狀（巴賓斯基征陽(yáng)性）、錐體外系癥狀、角弓反張等。若處理不及時(shí)，病情可迅速進(jìn)展，出現(xiàn)意識(shí)障礙、休克、呼吸衰竭、心律失常等，最終可導(dǎo)致兒童死亡。

2.2 兒童COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的檢查檢驗(yàn)結(jié)果特點(diǎn)

檢驗(yàn)結(jié)果方面，多篇文獻(xiàn)提示COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病兒童的鐵蛋白、乳酸脫氫酶等炎癥指標(biāo)明顯升高，各個(gè)器官功能指標(biāo)如氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酶、肌酐等均有不同程度的改變。大多數(shù)兒童腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液SARS-CoV-2陰性［28，33-34］。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)13例COVID-19合并腦炎患兒中［10-13］，乳酸脫氫酶、白細(xì)胞介素、降鈣素原等炎癥指標(biāo)明顯升高。器官功能方面均有不同程度的受累，包括氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酶、腦鈉肽、凝血功能等。其中2例患兒病程中出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血。5例患兒完善腦脊液檢測(cè)，4例正常，1例白細(xì)胞介素6明顯升高，均未檢出SARS-CoV-2?？梢?jiàn)，根據(jù)流行病學(xué)史及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，高度懷疑合并急性腦炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)完善鐵蛋白、白細(xì)胞介素6、乳酸脫氫酶等炎癥指標(biāo)，完善凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜等以評(píng)估器官功能損傷程度。

2.3 兒童COVID-19合并急性腦炎的神經(jīng)影像學(xué)及電生理表現(xiàn)

診斷COVID-19合并腦炎最常用的方法是頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖和頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）。最常見(jiàn)的MRI表現(xiàn)分別為腦白質(zhì)高信號(hào)、顳葉高信號(hào)和胼胝體高信號(hào)。頭顱CT多表現(xiàn)為腦白質(zhì)低密度和腦出血。腦電圖多為背景波減慢［33，37-38］。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)13例COVID-19合并腦炎患兒中［10-13］，9例患兒完善頭顱CT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例局部輕度腦水腫，6例全腦水腫，其中1例腦干受累，1例出現(xiàn)嚴(yán)重的大腦及腦干水腫且雙側(cè)丘腦受累，即兒童急性壞死性腦病表現(xiàn)。由于急性腦炎起病急，病程進(jìn)展迅速，大部分病例未能及時(shí)完善頭顱MRI，僅3例患兒病情穩(wěn)定后完善了頭顱MRI，其中1例正常（病程第22天），1例皮質(zhì)附近和腦室周圍白質(zhì)水腫，1例彌散加權(quán)成像示大腦半球多處信號(hào)異常（提示腦水腫）。2例患兒完善腦電圖，均提示單側(cè)癇樣放電，伴背景波減慢。

COVID-19合并急性腦炎神經(jīng)影像學(xué)主要表現(xiàn)為腦水腫，腦電圖主要表現(xiàn)為異常電活動(dòng)伴背景波減慢等。盡管頭顱MRI可能是最優(yōu)的影像學(xué)檢查方案，但由于病情的急進(jìn)性，大多數(shù)病例未能在急性期完善。有文獻(xiàn)研究顯示彌散加權(quán)成像可提供更多信息，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損部位，表現(xiàn)為病灶區(qū)彌散受限，常提示預(yù)后不良［39］。此外腦血流灌注成像如果出現(xiàn)局部腦血流量升高，提示腦電活動(dòng)異常，考慮驚厥發(fā)作；反之，如果局部腦血流減低，提示局部灌注不足，預(yù)后不良［40］。

2.4 COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的合并診斷

文獻(xiàn)報(bào)道多專注腦炎本身，并發(fā)癥相關(guān)報(bào)道較少。但由于SARS-CoV-2感染是全身性疾病，腦炎可能僅為諸多并發(fā)癥中的一項(xiàng)［30，41］。參照我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)13例COVID-19合并腦炎兒童病例的詳細(xì)信息［10-13］，發(fā)現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)累及（暴發(fā)性腦干腦炎2例，急性腦炎4例，疑似腦炎6例，急性腦白質(zhì)病1例）以外，該類患兒還容易合并其他臟器功能損傷，如急性肝炎（5/13）、急性腎損傷（3/13）、消化道出血（2/13）、肺出血（1/13）、彌散性血管內(nèi)凝血（2/13）、凝血功能障礙（1/13）、休克（7/13）、心力衰竭（1/13）等。

2.5 COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的治療及結(jié)局

除對(duì)癥治療外，靜脈注射甲潑尼龍/口服潑尼松和靜脈注射免疫球蛋白是腦炎的常用治療方案［31，33，37，42］。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)13例COVID-19合并腦炎患兒的治療主要包括降顱壓、抗病毒、控制驚厥、抗炎、器官功能支持等［10-13］。其中6例應(yīng)用甘露醇降顱壓，12例給予瑞德西韋（remdesivir）抗病毒，7例應(yīng)用抗癲癇藥物，12例靜脈注射或口服糖皮質(zhì)激素，10例靜脈注射免疫球蛋白，5例應(yīng)用托珠單抗（tocilizumab），2例進(jìn)行了血漿置換以減輕炎癥風(fēng)暴。此外還有6例應(yīng)用血管活性藥物，1例伴發(fā)暴發(fā)性腦干腦炎的兒童應(yīng)用了亞低溫治療。最終5例患兒死亡，8例好轉(zhuǎn)，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥情況尚不明確，待后續(xù)報(bào)道。

3 經(jīng)驗(yàn)及啟示

3.1 COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的早期識(shí)別

兒童COVID-19病例大多為無(wú)癥狀或輕癥，其臨床表現(xiàn)也以一般癥狀為主，包括發(fā)熱、咽痛、呼吸系統(tǒng)癥狀等。急性腦炎病例，在上述前驅(qū)癥狀發(fā)生后，病情突然惡化，表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此早期識(shí)別重癥征象至關(guān)重要。包括體溫升高明顯（體溫＞40℃）、意識(shí)不清（格拉斯哥昏迷評(píng)分≤12分）、持續(xù)昏睡、持續(xù)頭痛、持續(xù)嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、癲癇持續(xù)狀態(tài)。若出現(xiàn)驚厥，和單純性高熱驚厥不同，如果發(fā)熱為超高熱（體溫＞41℃），且驚厥為局灶性發(fā)作，發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)，呈反復(fù)性，發(fā)作后30 min內(nèi)意識(shí)無(wú)恢復(fù)，應(yīng)警惕急性腦炎可能［37，43］。

3.2 COVID-19合并腦炎或相關(guān)腦病的處理

如高度懷疑腦炎，應(yīng)及時(shí)予吸氧、建立靜脈通路、監(jiān)測(cè)生命體征（心率、呼吸、血壓等），給予降顱壓、改善大腦灌注，并準(zhǔn)備轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)發(fā)布的診療指引［44］主要治療方法如下。

3.2.1 降低顱內(nèi)壓如懷疑患兒有顱內(nèi)壓升高，應(yīng)及時(shí)完善頭顱CT檢查。首先給予20%甘露醇、地塞米松、3%氯化鈉溶液減輕腦水腫，并密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀變化。如出現(xiàn)頑固性腦水腫，可考慮氣管插管過(guò)度換氣或亞低溫治療。同時(shí)應(yīng)限制液體攝入，以防止腦病變后引起的抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征所導(dǎo)致的低血鈉。在維持基本血壓的前提下，以適當(dāng)?shù)乃俣冉o予補(bǔ)液，并避免在極短的時(shí)間內(nèi)給予快速大量靜脈液體。若經(jīng)上述治療后病情仍持續(xù)進(jìn)展，可考慮外科評(píng)估、行顱骨減壓手術(shù)。

3.2.2 抗病毒治療我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)主要采用靜脈注射瑞德西韋抗病毒治療，然而我國(guó)大陸地區(qū)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，瑞德西韋對(duì)重癥COVID-19患者中沒(méi)有顯著的抗病毒效果［45］，因此該藥物在我國(guó)大陸地區(qū)仍未批準(zhǔn)使用。目前奈瑪特韋片/利托那韋片（paxlovid）已在國(guó)內(nèi)緊急獲批［46］，其可降低SARS-CoV-2相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用于抗病毒治療，但適用年齡為12歲及以上兒童或成人，如需在較低年齡兒童超說(shuō)明書用藥，需要密切監(jiān)測(cè)療效及可能的不良反應(yīng)。

3.2.3 抗炎治療推薦靜脈注射免疫球蛋白和白細(xì)胞介素6拮抗劑托珠單抗。其適應(yīng)證主要包括急性腦病變、急性無(wú)力性輕癱麻痹、自主神經(jīng)失調(diào)、急性心肺衰竭、敗血癥；急性腦病變伴有抽搐、合并意識(shí)障礙，如格拉斯哥昏迷評(píng)分≤12分，并排除單純性高熱驚厥。免疫球蛋白使用劑量為1 g/kg，每12 h 1次，共2 d；托珠單抗使用劑量為：體重＜30 kg者為12 mg/kg，＞30 kg者為8 mg/kg，單次靜脈注射。

3.2.4 抗癲癇治療首選苯二氮?類藥物，包括地西泮、咪達(dá)唑侖。若仍有抽搐持續(xù)發(fā)作，可考慮二線藥物，包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉考沙胺等。若進(jìn)展至難治性癲癇，可考慮神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，實(shí)行難治性癲癇治療方案，并實(shí)時(shí)調(diào)整藥物。若經(jīng)上述治療后病情仍持續(xù)進(jìn)展，可考慮給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療［30 mg/(kg·次)，最大劑量1 000 mg/次，每日1次，共3～5 d］。

3.2.5 合并自主神經(jīng)失調(diào)的處理如患兒出現(xiàn)自主神經(jīng)失調(diào)癥狀（出冷汗、四肢冰冷、高血壓、高血糖、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速等），應(yīng)及時(shí)限制液體攝入，以70%維持量為原則，同時(shí)靜脈給予米力農(nóng)治療。如病情仍持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸窘迫、心力衰竭、腦神經(jīng)異常、頻繁嗆咳、矛盾呼吸、肺水腫、肺出血等，應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣治療。如患兒有高血壓表現(xiàn)時(shí)，不建議使用β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑等降壓藥物。

3.2.6 合并心源性休克的處理當(dāng)心率逐漸下降，收縮壓也逐漸下降，低于同年齡正常下限時(shí)，可認(rèn)為進(jìn)入心力衰竭期，此時(shí)血壓可能迅速降低以致死亡。應(yīng)及時(shí)應(yīng)用血管升壓素，以維持足夠的血壓，同時(shí)盡快區(qū)分患兒休克原因（心源性、神經(jīng)性、感染性）。因COVID-19腦炎引發(fā)的休克通常是一種血管擴(kuò)張性休克及心功能失調(diào)所致，建議優(yōu)先應(yīng)用腎上腺素，如周圍血管阻力過(guò)高，可考慮應(yīng)用多巴酚丁胺或米力農(nóng)。若為神經(jīng)性或感染性休克，則建議優(yōu)先應(yīng)用去甲腎上腺素，可加用血管升壓素或腎上腺素。

3.3 預(yù)后及隨訪

急性腦炎病死率高，存活病例神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后需要長(zhǎng)期隨訪。國(guó)外研究數(shù)據(jù)顯示，雖然大多數(shù)伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀COVID-19患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害是一過(guò)性的，但有神經(jīng)重癥（即COVID-19合并急性腦炎）的患兒通常預(yù)后較差，病死率高達(dá)26%［27］。對(duì)于存活病例應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，觀察其有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，評(píng)估腦MRI、腦電圖監(jiān)測(cè)等。對(duì)于長(zhǎng)期使用藥物的病例，如抗癲癇藥物使用的患兒，適時(shí)調(diào)整藥物使用；對(duì)于伴有嚴(yán)重后遺癥的患兒，評(píng)估患兒生活質(zhì)量，必要時(shí)開(kāi)展康復(fù)治療。

4 總結(jié)及展望

急性腦炎是COVID-19兒童急性神經(jīng)系統(tǒng)重癥并發(fā)癥，早期識(shí)別、及時(shí)處理是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文通過(guò)總結(jié)、介紹COVID-19合并急性腦炎病例特點(diǎn)，以及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)COVID-19合并急性腦炎臨床治療指南，以期為臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)疫情期間可能出現(xiàn)的急性腦炎病例提供診療參考，對(duì)于改善兒童COVID-19重癥病例的預(yù)后，具有重要意義。目前，全球COVID-19疫情尚未完全控制，COVID-19病例仍在不斷增加，對(duì)COVID-19患兒的神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期隨訪，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究其神經(jīng)損傷機(jī)制、探索干預(yù)的手段方法，顯得尤為重要。