黃燕，張理強(qiáng)，陳澤元，杜育如

（廣東省湛江市第三人民醫(yī)院，廣東 湛江 524000）

雙相情感障礙是一種高度復(fù)發(fā)的慢性精神疾病，會縮短患者的預(yù)期生存期，引發(fā)社會功能障礙，嚴(yán)重影響患者的社會、工作和家庭生活。雙相情感障礙包括雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型等[1]。雙相情感障礙I型為反復(fù)發(fā)作的抑郁癥和躁狂癥，雙相情感障礙Ⅱ型為反復(fù)發(fā)作的抑郁癥和輕躁狂，屬于一種較溫和的躁狂癥。雙相情感障礙I型對兩性影響相同，而雙相情感障礙Ⅱ型女性發(fā)病率普遍較高。雙相情感障礙不同亞型的分類取決于發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率[2]。除雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型外，其他亞型還包括快速循環(huán)（1年內(nèi)出現(xiàn)4次以上躁狂、抑郁、輕躁或混合狀態(tài)）和循環(huán)精神分裂癥（2年期間出現(xiàn)輕躁和次抑郁癥狀）。

目前雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的主要治療方式為心境穩(wěn)定劑的藥物治療，包括抗躁狂藥碳酸鋰和抗癲癇藥。碳酸鋰為抗精神病藥，具有明顯抗躁狂作用，輕度抗抑郁作用。然而，當(dāng)血鋰濃度＞1.5 mmol/L可出現(xiàn)不同程度中毒癥狀，當(dāng)血鋰濃度達(dá)1.5～2.0 mmol/L時可危及生命。在急性躁狂發(fā)作狀態(tài)下，患者對本藥的耐受較高，但隨著躁狂癥狀的好轉(zhuǎn)，耐受性會下降，故需及時調(diào)整用量[3]。雖然鋰鹽被認(rèn)為是治療雙相情感障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，但以往的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，只有少部分雙相情感障礙患者在長期維持治療中使用單一鋰鹽療法時保持無發(fā)作或無癥狀狀態(tài)[4-5]。因此，為改善雙相情感障礙患者的預(yù)后，抗驚厥藥和非典型抗精神病藥物通常被用作鋰鹽的替代物或增強(qiáng)治療干預(yù)手段。在抗驚厥藥中，丙戊酸鈉和卡馬西平已證明對治療急性躁狂癥有效[6]。然而，卡馬西平有明顯的不良反應(yīng)，伴隨許多藥物相互作用。奧卡西平是一種通過卡馬西平結(jié)構(gòu)變異開發(fā)的抗驚厥藥，目的是避免引起不良反應(yīng)的代謝物。奧卡西平主要通過還原為單羥基衍生物（MHD）形式進(jìn)行代謝，該形式經(jīng)過葡糖堿化。奧卡西平的耐受性優(yōu)于卡馬西平，由于其不良反應(yīng)更少，廣泛的用于治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期。然而，目前關(guān)于奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的臨床治療效果仍缺乏有效證據(jù)?；诖?，本研究旨在總結(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)中現(xiàn)有的研究證據(jù)，系統(tǒng)性地比較奧卡西平與碳酸鋰兩種藥物治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作期的療效與不良反應(yīng)，為臨床雙相情感障礙躁狂發(fā)作的治療提供治療依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索1998年至2019年12月Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和中國知網(wǎng)（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)庫等電子數(shù)據(jù)庫及相關(guān)會議中關(guān)于比較“奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作療效果”的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)。通過輸入關(guān)鍵詞“奧卡西平”“碳酸鋰”“雙相情感障礙”“躁狂期”“Oxcarbazepine”“Lithium”“Bipolar Disorder”“mania”，收集來自國內(nèi)外知名期刊系統(tǒng)的研究，并以“人類研究”“全文可獲取”“臨床試驗(yàn)”進(jìn)行限制，比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的臨床治療效果。在檢索過程中，一并閱讀相關(guān)文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)并進(jìn)行補(bǔ)充，防止出現(xiàn)檢索遺漏的情況。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究中的患者為雙相情感障礙躁狂期；至少有一個對照組的臨床試驗(yàn)，一組必須采用奧卡西平治療，而另一組則必須采用碳酸鋰治療；必須報(bào)告主要結(jié)果，即躁狂量表（BRMS）改善情況及癥狀量表（TESS）評定藥物不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)綜述及Meta分析的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 仔細(xì)閱讀全文，并提取文獻(xiàn)中的關(guān)鍵臨床信息與主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析使用Review Manager 5.3軟件，將所有分析所匯總的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2＞50%，P≤0.1，說明元分析所包括的研究存在異質(zhì)性，后續(xù)分析則需要采用random-effect modle；反之，則采用fixed-effect，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Meta分析文獻(xiàn)納入情況 全面檢索Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和知網(wǎng)萬方等數(shù)據(jù)庫，根據(jù)關(guān)鍵詞共查找出327篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)78篇，排除主題無關(guān)的文獻(xiàn)，剩余42篇，最后根據(jù)文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)排除37篇，最終納入Meta分析5篇文章。

2.2 Meta分析的基線資料 每項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)包括作者、年份、國家、樣本量及觀察指標(biāo)，見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

2.3 Meta分析的主要結(jié)果

2.3.1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效比較 5篇文獻(xiàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作對于BRMS量表躁狂癥狀的改善情況，綜合研究結(jié)果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.26，95%CI：-0.58～0.06，P=0.11），見圖1。

圖1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效對比

2.3.2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的不良反應(yīng)比較 5篇文獻(xiàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作不良反應(yīng)的情況，綜合研究結(jié)果表明，奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于碳酸鋰治療（OR=0.48，95%CI：0.29～0.80，P=0.005），見圖2。

圖2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的不良反應(yīng)比較

3 討論

雙相情感障礙既包括躁狂/輕躁狂發(fā)作的周期，又包含抑郁發(fā)作的周期。雙相情感障礙I型具有明顯的躁狂發(fā)作，存在過度自信、自大、健談、極度脫抑制、易激惹、睡眠需求減少和情緒明顯高漲等一系列表現(xiàn)特征[12-13]。在躁狂發(fā)作中，妄想和幻覺等精神病癥狀的發(fā)生率高達(dá)75%，而任何嚴(yán)重程度的發(fā)作均可能損害患者的心理社會功能，以致需要住院治療。奧卡西平主要通過其代謝物MHD發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。奧卡西平主要通過阻斷電壓敏感的鈉通道，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，從而抑制神經(jīng)元的重復(fù)放電，并減少突觸沖動的傳播。此外，奧卡西平還可通過增加鉀的傳導(dǎo)性和調(diào)節(jié)高電壓激活鈣通道而抑制細(xì)胞元的過度興奮。而碳酸鋰的使用可導(dǎo)致低鉀血癥、甲狀腺腫和/或伴T3、T4降低的甲狀腺功能低下（包括黏液性水腫），偶爾也有甲狀腺功能亢進(jìn)的報(bào)道，可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕或增加、一過性高血糖。以往很多研究探討了碳酸鋰治療雙相情感障礙的作用[16]，然而對于藥物奧卡西平，除其雙相障礙的對抗機(jī)制之外，還與腦源性神經(jīng)生長因子有關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，BDNF與基線時躁狂癥的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.67），而腦源性神經(jīng)生長因子的增加與治療期間癥狀的改善呈顯著正相關(guān)，提示奧卡西平治療的機(jī)制，這從另一方面顯示了奧卡西平的抗躁狂作用。Meta分析結(jié)果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效相當(dāng)，且奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于碳酸鋰。因此，臨床對于雙相情感障礙的躁狂發(fā)作周期，可選用奧卡西平進(jìn)行治療以減少臨床不良反應(yīng)。