舒霽坤，沈?qū)W耕

（云南省保健康復(fù)中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科1，檢驗(yàn)科2，云南 昆明 650307）

隨著對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）發(fā)病機(jī)制的深入研究，逐漸認(rèn)識到心室重構(gòu)（VR）是CHF 發(fā)生、發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，心肌損傷、心肌缺血等多種因素作用下所觸發(fā)的免疫反應(yīng)可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子多數(shù)參與了心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展過程[1]。炎癥細(xì)胞因子是指參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，VR 是在多種心臟疾病演變過程中，心室由于心肌損傷或負(fù)荷增加而導(dǎo)致的大小、形狀、室壁厚度以及組織結(jié)構(gòu)等一系列變化，是病變修復(fù)和心室整體代償繼發(fā)的病理生理反應(yīng)過程。VR 是影響CHF 發(fā)病率和死亡率的決定因素，阻斷VR 是心力衰竭患者心臟康復(fù)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。炎癥細(xì)胞因子參與心衰的發(fā)生、發(fā)展過程[2，3]已得到普遍認(rèn)同；但關(guān)于超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、B 型腦納肽（brain natriuretic peptic，BNP）、胱抑素C（cystatin c，Cys C）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）等炎癥細(xì)胞因子水平與VR 的相關(guān)性研究報(bào)道較為鮮見。本研究通過檢測CHF 患者外周血中hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平，探討其水平變化與CHF 患者VR 的關(guān)系以及在VR 過程中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取整群抽樣法抽取2017年1 月-2019年8 月云南省保健康復(fù)中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的老年CHF 患者120例為研究組，其中男59例，女61例；年齡59～87歲，平均年齡（71.82±12.72）歲。按照中國心力衰竭診斷和治療指南2018 版心功能分級標(biāo)準(zhǔn)分為心功能Ⅱ級組40例，其中男20例，女20例；平均年齡（71.52±12.36）歲；心功能Ⅲ級組40例，其中男19例，女21例；平均年齡（71.81±12.59）歲、心功能Ⅳ組40例，其中男20例，女20例；平均年齡（72.12±13.22）歲。另選取同期非CHF 患者40例設(shè)為對照組，其中男20例，女20例；平均年齡（71.76±12.15）歲。研究組與對照組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，研究組不同心功能分級患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），亦具有可比性。研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年版）》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近期患急、慢性感染性疾病或服用過抗感染藥物及其他可影響本研究結(jié)果藥物者；②患自身免疫性疾病者；③患急性心肌梗死、心源性休克、縮窄性心包炎或其他心臟疾病者；④肝、腎功能障礙者；⑤近期內(nèi)接受過血管重建術(shù)或其他心臟手術(shù)者；⑥合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)本采集檢測 兩組受試者均于檢測當(dāng)日采集靜脈血4 ml，待血液凝固后分離血清，作hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 測定。hs-CRP 采用免疫熒光法測定，由廣州萬孚生物提供Finecare Plus 免疫分析儀和配套試劑進(jìn)行測定；BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 采用免疫比濁法測定，由石家莊禾柏生物提供的HP-AFS/3 特定蛋白分析儀和配套試劑進(jìn)行測定。儀器運(yùn)轉(zhuǎn)正常，室內(nèi)質(zhì)控在控。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢測 兩組均于采血當(dāng)日行超聲心動(dòng)圖檢查。采用Philips HD11 彩色多普勒超診斷儀，分別測量左心房內(nèi)徑（LAD）、右心室內(nèi)徑（RVD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁舒張末期厚度（PWD）、室間隔厚度（IVST），并計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)（IVMI），根據(jù)文獻(xiàn)[5]中Dereux等建議的公式計(jì)算：LVMI=左心室質(zhì)量（LVM）/體表面積（BSA）。其中，LVM=1.04 ×[（LVEDD+IVST+PWD）3-LVEDD3]-14；BSA=0.006×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529。分析hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平 與LVEDD、LVMI、LVEF 指標(biāo)的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間兩兩比較使用LSD-t 檢驗(yàn)，多組間比較使用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson 積矩相關(guān)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平比較 研究組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平均高于對照組，且不同心功能患者與對照組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平由高到低依次為心功能Ⅳ級組、心功能Ⅲ級組、心功能Ⅱ級組、對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平比較（）

注：心功能Ⅱ級組與對照組比較，t=6.694、13.336、4.348、10.774、21.928，*P＜0.05；心功能Ⅲ級組與心功能Ⅱ級組比較，t=10.338、6.927、2.165、3.943、12.577，△P＜0.05；心功能Ⅳ級組與心功能Ⅲ級組比較，t=2.543、4.453、3.373、3.140、14.103，#P＜0.05

2.2 各組超聲心電圖心功能指標(biāo)LVEDD、LVMI、LVEF 比較 隨著心功能分級的遞增，LVEDD、LVMI水平也成逐級遞增，LVEF 水平成逐級遞減，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組心功能指標(biāo)LVEDD、LVMI、LVEF 比較（）

表2 各組心功能指標(biāo)LVEDD、LVMI、LVEF 比較（）

注：心功能Ⅱ級組與對照組比較，t=9.456、5.288、9.416，*P＜0.05；心功能Ⅲ級組與心功能Ⅱ級組比較，t=4.891、3.602、4.938，△P＜0.05；心功能Ⅳ級組與心功能Ⅲ級組比較，t=3.397、2.272、4.048，*#P＜0.05

2.3 研究組CHF患者血清hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平與心功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系分析Pearson 積矩相關(guān)分析顯示，CHF 患者血清hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2水平與LVEDD、LVMI 均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；其中，hs-CRP、HCYr值在0.3～0.5，與LVEDD 呈中等程度正相關(guān)。BNP、CysC、Lp-PLA2 r值在0.5～1.0，與LVEDD 呈顯著正相關(guān)；hs-CRP與LVMI呈中等程度正相關(guān)；BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與LVMI 呈顯著正相關(guān)。hs-CRPr值在-0.5～-0.3，與LVEF 呈中等程度負(fù)相關(guān)。BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2r值在-1.0～-0.5，與LVEF 呈顯著負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 研究組血清指標(biāo)與心功能指標(biāo)的Pearson 積矩相關(guān)性分析（r）

3 討論

近年來，我國已進(jìn)入老齡化社會(huì)，隨著人們壽命的延長，心血管疾病的發(fā)病率、死亡率明顯升高，心血管疾病的死亡已成為我國的第1 大死因。各種心血管疾病導(dǎo)致的CHF 發(fā)病率也成上升趨勢。對心力衰竭VR 的研究表明，VR 是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、免疫因子、炎癥細(xì)胞因子、密切相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)、內(nèi)皮源性激素及遺傳因素等一系列復(fù)雜的機(jī)制單獨(dú)或共同作用造成心臟大小、表型、結(jié)構(gòu)及功能的變化。這些變化初始作用都是保持有效的心功能，保證人體血供需求，但持續(xù)失代償及惡化最終導(dǎo)致CHF，因此，VR 是造成心功能不全及CHF 的重要原因[6]。王一等[7]的研究也證實(shí)，VR 是導(dǎo)致CHF 的發(fā)生機(jī)制。炎性細(xì)胞因子在VR 的形成和發(fā)展過程中具有重要作用。

研究顯示[8]，hs-CRP 在CHF、心肌梗死等心臟病患者血液循環(huán)中均有升高；其原因可能是CHF時(shí)，由于心輸出量下降，刺激肝細(xì)胞合成大量CRP參與機(jī)體反應(yīng)[9]，引起心血管內(nèi)皮受損，心肌的損傷等使心功能進(jìn)一步惡化。本研究結(jié)果顯示，研究組hs-CRP 水平高于對照組，并隨著CHF 嚴(yán)重程度的加重而逐漸升高，且其升高的程度與疾病的嚴(yán)重程度表現(xiàn)為顯著的正相關(guān)關(guān)系，與孫向陽等[10]的研究結(jié)果相一致。

BNP 是一種具有生物活性的多肽，由心室細(xì)胞分泌，主要作用是擴(kuò)張血管、利鈉、利尿，對于調(diào)節(jié)人體心血管穩(wěn)定具有重要價(jià)值[11]。目前主要應(yīng)用BNP來監(jiān)測心力衰竭患者的心功能[12]。并根據(jù)BNP 水平對心衰的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。本研究結(jié)果表明，在CHF 患者中，血清BNP 水平隨著心功能分級程度的增加而明顯升高（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)BNP 不僅是用來診斷心力衰竭的敏感指標(biāo)，并且結(jié)合心功能分級能更好地反映心力衰竭患者的嚴(yán)重程度，這與左紅巖等[13]研究一致。

CysC 是近年來用于評估腎功能的一個(gè)主要指標(biāo)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在心衰患者中CysC 也升高[14]。當(dāng)患者出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，有效循環(huán)血量降低，使腎臟灌注不足，通過激活SNS 和RAAS 進(jìn)行代償，加重了腎臟負(fù)擔(dān)，使腎功能進(jìn)一步損傷[15]。血液中的CysC 水平的增加，打破了半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間的平衡，增高的半胱氨酸蛋白酶抑制劑降低了半胱氨酸蛋白酶的活性，從而機(jī)體的膠原蛋白降解減少且生成增多，堆積在心肌細(xì)胞周圍，最終導(dǎo)致VR[16，17]。本研究結(jié)果表明，研究組CysC 在心衰組中明顯升高，其水平高于對照組，并且隨著CHF 嚴(yán)重程度的加重而逐漸升高，升高的程度與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。

HCY 是近年來在高血壓等疾病中研究較多的炎癥細(xì)胞因子[18]，HCY 在CHF 的VR 中作用機(jī)制是通過氧化應(yīng)激，以及激活基質(zhì)金屬蛋白酶損傷心血管內(nèi)皮細(xì)胞和功能，促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心肌肥大和心肌損傷，從而參與心力衰竭的進(jìn)展[19，20]。本研究結(jié)果顯示，HCY 在研究組中明顯增高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HCY 水平還隨著心功能的惡化顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與既往研究一致。

Lp-PLA2 是近年新發(fā)現(xiàn)的心血管特異性炎性標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)[21，22]，Lp-PLA2 水解氧化低密度脂蛋白，引起動(dòng)脈粥樣硬化部位產(chǎn)生的大量溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞黏附因子、表皮生長因子及血小板源性生長因子等，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，CHF 不同心功能分級患者血清Lp-PLA2 水平均高于對照組，隨著心功能的惡化不斷升高，這說明Lp-PLA2 可能參與CHF 的發(fā)生、發(fā)展過程。

本研究對hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2水平與VR 相關(guān)指標(biāo)（LVEDD、LVMI 和LVEF）的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，研究組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2、LVEDD 和LVMI 指標(biāo)均高于對照組，LVEF 低于對照組（P＜0.05）；隨心功能分級的增加，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 也隨之遞增（P＜0.05），而LVEF 隨著心功能分級的遞增而降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在分析hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與LVEDD、LVMI、LVEF的關(guān)系時(shí)顯示，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp -PLA2、LVEDD、LVMI、LVEF存在相關(guān)關(guān)系，Pearson積矩相關(guān)性分析顯示，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與 LVEDD（r=0.405、0.614、0.543、0.498、0.613，P＜0.05）、LVMI（r=0.457、0.565、0.572、0.506、0.566，P＜0.05）均呈正相關(guān)，與LVEF 均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.487、-0.608、-0.556、-0.516、-0.638，P＜0.05），說明細(xì)胞炎癥因子在VR 的形成過程中發(fā)揮重要作用，可以作為VR 的監(jiān)測指標(biāo)。

綜上所述，血清炎癥細(xì)胞因子hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平升高與CHF 患者VR 密切相關(guān)，其水平反映CHF 患者心功能損傷的嚴(yán)重程度。在CHF 患者心臟康復(fù)的治療過程中，要阻斷VR，應(yīng)減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，降低機(jī)體免疫反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放已成為CHF 患者心臟康復(fù)治療的重要內(nèi)容和環(huán)節(jié)。對CHF 患者應(yīng)盡早明確診斷，在對癥支持治療的基礎(chǔ)上，降低患者炎癥細(xì)胞因子水平、阻斷心室重構(gòu)，改善患者心功能。