徐海濤，黃彬，盧安陽(yáng)，楊朝棟，李娜，朱倫剛

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)不足或失控引起的嚴(yán)重的、致命性器官功能障礙，根據(jù)膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)每年有約250萬(wàn)新發(fā)病例，70萬(wàn)死亡病例[1]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是膿毒癥常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，合并ARDS明顯延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加病死率[2]。膿毒癥介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)可激活凝血系統(tǒng)，消耗凝血因子，導(dǎo)致凝血功能紊亂, 凝血異常在膿毒癥多器官功能衰竭中發(fā)揮重要作用[3]。在重度膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS大鼠肺組織中可檢測(cè)到促凝血因子組織因子、凝血酶受體高表達(dá)[4]。血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)是一種可評(píng)估血小板形態(tài)異質(zhì)性和血小板反應(yīng)性的參數(shù)，與血小板活化有關(guān)，與深靜脈血栓形成、心肌梗死等血栓事件均有關(guān)[5-6]。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是紅細(xì)胞大小變異系數(shù)，貧血、炎性反應(yīng)、心肌梗死等均可引起RDW異常，RDW也被作為肺栓塞、深靜脈血栓形成的標(biāo)志物[7]。鑒于此，本研究擬探討PDW/血小板計(jì)數(shù)(PLT)、RDW/ PLT比值與膿毒癥并發(fā)ARDS的關(guān)系，以期為臨床病情判斷和預(yù)測(cè)提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2020年9月綿陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的膿毒癥患者148例，其中并發(fā)ARDS 47例作為ARDS組，未發(fā)ARDS 101例作為NARDS組。ARDS組男30例，女17例，年齡(55.24±9.53)歲；基礎(chǔ)疾病：糖尿病21例，高血壓23例，冠心病12例，高脂血癥17例。NARDS組男69例，女32例，年齡(52.12±8.02)歲；基礎(chǔ)疾病：糖尿病48例，高血壓41例，冠心病30例，高脂血癥31例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。ARDS組參照柏林定義標(biāo)準(zhǔn)[8]，根據(jù)氧合指數(shù)(氧分壓/氧體積分?jǐn)?shù))將ARDS組患者分為輕度亞組(201～300 mmHg)16例，中度亞組(101～200 mmHg)20例，重度亞組(≤100 mmHg)11例。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2018021)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018) ”診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)臨床系統(tǒng)檢查診斷為膿毒癥；(2)年齡18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往患有肺氣腫、肺結(jié)核、職業(yè)性肺??；(2)因貧血、白血病、藥物過(guò)敏、使用抗凝藥物、脾腫大等其他因素引起的血小板減少；(3)患有惡性腫瘤、免疫疾病、血液系統(tǒng)疾??；(4)中途退出或轉(zhuǎn)院者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 (1)收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)病史、入住ICU 24 h內(nèi)急性生理和慢性健康狀況(APACHE Ⅱ)評(píng)分[10]、序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分[11]、是否合并休克、機(jī)械通氣時(shí)間、血液凈化治療、臟器衰竭數(shù)量等資料。(2)血常規(guī)檢測(cè)：入院第1天采集患者靜脈血2 ml注入EDTA抗凝試管，混勻后采用西門子ADVIA 2120全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)PDW、RDW、PLT，計(jì)算PDW/PLT、RDW/PLT比值。(3)血?dú)夥治觯篏EM Premier3000(美國(guó)Instruments Laboratory)全自動(dòng)床旁血?dú)夥治鰞x檢測(cè)氧分壓、二氧化碳分壓，計(jì)算氧合指數(shù)。(4)肝腎功能檢測(cè)：Bayer2400型(日本LAb SPECT 008As)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)水平。(5)統(tǒng)計(jì)ARDS組患者入院后28 d內(nèi)生存狀況，根據(jù)生存情況將其分為生存亞組(25例)、死亡亞組(22例)。

2 結(jié) 果

2.1 2組PDW/PLT、RDW/PLT比較 ARDS組PDW、RDW、PDW/PLT、RDW/PLT高于NARDS組(P均<0.01)，PLT低于NARDS組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 ARDS組不同病情患者PDW/PLT、RDW/PLT比較 PDW、RDW、PDW/PLT、RDW/PLT水平比較，重度亞組>中度亞組>輕度亞組(P均<0.01)，PLT水平比較，重度亞組<中度亞組<輕度亞組(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 影響膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后的因素分析 死亡亞組年齡、膿毒癥休克比例、機(jī)械通氣時(shí)間、血液凈化比例、ICU住院時(shí)間、臟器衰竭個(gè)數(shù)≥2個(gè)比例、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PDW、RDW、PDW/PLT、RDW/PLT水平高于生存亞組(P均<0.05)，氧分壓、氧合指數(shù)低于生存亞組(P均<0.05)。2組性別、基礎(chǔ)疾病、BUN、SCr、TP、Alb、二氧化碳分壓、PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。以膿毒癥合并ARDS患者入院28 d是否死亡為因變量(賦值：0=否，1=是)，將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異項(xiàng)目為自變量，膿毒癥休克(0=否，1=是)、血液凈化(0=否，1=是)、臟器衰竭個(gè)數(shù)(0=<2個(gè)，1=≥2個(gè))，連續(xù)性變量直接代入方程，結(jié)果顯示，膿毒癥休克、臟器衰竭個(gè)數(shù)≥2個(gè)、高APACHE Ⅱ評(píng)分、高PDW/PLT、高RDW/ PLT是膿毒癥合并ARDS患者入院28 d死亡的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 影響膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后的單因素分析

表1 ARDS組和NARDS組PDW/PLT、RDW/PLT比較

表2 ARDS組不同病情患者PDW/PLT、RDW/PLT比較

表4 影響膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.4 PDW/PLT、RDW/PLT預(yù)測(cè)膿毒癥合并ARDS預(yù)后的價(jià)值 PDW/PLT、RDW/PLT預(yù)測(cè)膿毒癥合并ARDS患者入院28 d死亡的截?cái)嘀禐?8.19%、12.95%，曲線下面積為0.791(95%CI0.647～0.896)、0.784(95%CI0.644～0.923)，敏感度為0.818、0.773，特異度為0.880、0.840，見(jiàn)圖1。

圖1 PDW/PLT、RDW/PLT預(yù)測(cè)膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

病原微生物侵入機(jī)體后迅速激發(fā)炎性介質(zhì)級(jí)聯(lián)釋放和擴(kuò)散，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)，炎性介質(zhì)刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子、血小板激活因子等促凝因子，抑制抗凝因子功能，損傷纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血/抗凝血失衡，最終促炎狀態(tài)和高凝狀態(tài)相互作用導(dǎo)致器官功能障礙[12]。ARDS存在凝血級(jí)聯(lián)激活和過(guò)度凝血酶生成，凝血酶和促炎因子激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致纖溶酶原激活劑抑制劑-1表達(dá)上調(diào)，從而抑制纖維蛋白溶解，損傷肺泡上皮細(xì)胞[13]。

血小板在血栓形成中起重要作用，其形態(tài)和功能的變化與血栓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PDW代表血小板體積大小，血小板體積越大，含致密顆粒越多，活性越大，促血栓形成作用越強(qiáng)，血栓形成速度越快，因此，PDW可反映血小板活化程度和臨床急慢性血栓事件?，F(xiàn)有報(bào)道顯示，PDW是穩(wěn)定性冠心病患者2年內(nèi)心源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PDW水平增高與非 ST 段抬高型心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈斑塊易損和破裂有關(guān)[14-15]。PDW與膿毒癥也存在密切關(guān)系，Orak等[16]發(fā)現(xiàn)急診膿毒癥患者PDW明顯升高，PLT減少。本研究結(jié)果表明，膿毒癥并發(fā)ARDS患者PDW增高，高于NARDS組，PLT降低，低于NARDS組，說(shuō)明PDW與膿毒癥并發(fā)ARDS發(fā)生也有關(guān)，分析原因?yàn)槟摱景Y全身炎性反應(yīng)激活凝血系統(tǒng)，血栓形成過(guò)程中消耗大量血小板，導(dǎo)致外周血小板減少，動(dòng)員骨髓巨核細(xì)胞代償性產(chǎn)生大體積血小板，補(bǔ)充外周循環(huán)中血小板數(shù)量，引起PDW升高[17]。PDW/PLT比值可更好地反映血小板形態(tài)與數(shù)量的變化，本研究發(fā)現(xiàn)，PDW/PLT與膿毒癥并發(fā)ARDS、ARDS嚴(yán)重程度及患者預(yù)后均存在密切關(guān)系，PDW/PLT增高是膿毒癥合并ARDS患者入院28 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明PDW/PLT對(duì)膿毒癥合并ARDS病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)具有臨床價(jià)值。

RDW可反映循環(huán)紅細(xì)胞大小的異質(zhì)性程度，臨床早期用于貧血的診斷，后發(fā)現(xiàn)RDW與心血管疾病、靜脈血栓栓塞、癌癥、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝腎衰竭及其他急性或慢性疾病均有關(guān)[18]。RDW與膿毒癥也存在密切關(guān)系，膿毒癥炎性反應(yīng)可對(duì)骨髓功能、鐵代謝和紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，刺激RDW增加，膿毒癥還可改變紅細(xì)胞膜的糖蛋白和離子通道，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)的改變[19-20]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，基線RDW增加與膿毒癥患者病死率有關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，RDW在膿毒癥合并ARDS患者中也明顯增高，且隨著氧合指數(shù)降低RDW增高，分析原因?yàn)椋耗摱景Y合并ARDS可加劇全身炎性反應(yīng)，抑制紅細(xì)胞成熟，影響骨髓功能，導(dǎo)致產(chǎn)生大量新的網(wǎng)織紅細(xì)胞，引起RDW增加，此外，ARDS缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激降低成熟紅細(xì)胞的存活率，縮短紅細(xì)胞存活時(shí)間，導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞過(guò)早進(jìn)入外周血循環(huán)[22]，因此，膿毒癥合并ARDS患者中RDW水平更高，且隨著缺氧程度增加而增高?；貧w分析結(jié)果顯示，RDW增高是膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明RDW與膿毒癥所致肺損傷及預(yù)后亦存在密切關(guān)系。RDW水平升高對(duì)膿毒癥合并ARDS患者的不利影響可能為RDW增加可引起血液黏稠度增加，肺微循環(huán)血流瘀滯，加重肺損傷，導(dǎo)致不良后果發(fā)生。但是RDW受性別、年齡、種族等影響較大，其臨床價(jià)值較為局限，RDW/PLT是一種新的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法，現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)，RDW/PLT預(yù)測(cè)嚴(yán)重?zé)齻颊哳A(yù)后、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者預(yù)后、下肢深靜脈血栓形成均有較高價(jià)值[23-25]。本研究結(jié)果表明，RDW/PLT與膿毒癥合并ARDS、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后均有關(guān)，說(shuō)明RDW/PLT可有效預(yù)測(cè)患者臨床結(jié)局，對(duì)臨床更具有指導(dǎo)意義。推測(cè)可能的原因?yàn)镽DW/PLT綜合RDW和PLT兩項(xiàng)指標(biāo)，可更敏感反映患者機(jī)體炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺氧程度及凝血狀態(tài)，有助于評(píng)估患者病情變化，預(yù)測(cè)結(jié)局。

綜上，膿毒癥合并ARDS患者PDW/PLT、RDW/PLT均增加，PDW/PLT、RDW/PLT與膿毒癥合并ARDS病情嚴(yán)重程度及預(yù)后均有關(guān)。PDW/PLT、RDW/PLT可作為膿毒癥合并ARDS患者預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

徐海濤：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；黃彬：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；盧安陽(yáng)：論文審核;楊朝棟：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理；李娜：論文修改，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;朱倫剛：課題設(shè)計(jì)，論文指導(dǎo)