雷曾靜,何躍東

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)的發(fā)病率在我國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于宮頸癌，在發(fā)達(dá)國(guó)家居首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)2020年全球新發(fā)EC病例數(shù)為417 367例，新增死亡例數(shù)為97 370例[1]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009年更新的子宮內(nèi)膜癌診治指南[2]將伴有宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)的劃分為Ⅱ期，治療上以手術(shù)為主，輔以放化療或系統(tǒng)治療，手術(shù)方式為子宮及雙附件切除+全面分期手術(shù)。臨床上，術(shù)前宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)的判斷困難，最終確診依賴于全面分期手術(shù)后的組織病理學(xué)檢查。因此，對(duì)于Ⅱ期EC的手術(shù)范圍的選擇，在目前國(guó)際公認(rèn)的指南及共識(shí)中，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2018年刊登在《新英格蘭雜志》的LACC研究引發(fā)了國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于腹腔鏡手術(shù)治療EC安全性的重新思考。本文現(xiàn)對(duì)Ⅱ期EC的手術(shù)切除范圍及手術(shù)入路進(jìn)行分析比較，以期為臨床提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2018年8月于四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科因FIGOⅡ期EC接受分期手術(shù)患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 原發(fā)性EC;② 病灶僅累及宮頸間質(zhì)，無子宮外擴(kuò)散證據(jù);③ 本次手術(shù)為初始治療;④ 手術(shù)范圍為子宮及雙附件切除±盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣或切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前接受過其他治療(放化療、藥物治療等);② 合并其他重大疾病;③ 信息不完整。

1.2 方法

根據(jù)手術(shù)范圍不同將納入患者分為根治性子宮切除術(shù)組(包含次廣泛性子宮切除術(shù)和廣泛性子宮切除術(shù))和筋膜外子宮切除術(shù)組。再根據(jù)手術(shù)入路將納入的患者分為開腹手術(shù)組和腹腔鏡手術(shù)組。通過門診復(fù)診、術(shù)后再住院信息以及電話回訪等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括近期檢查結(jié)果、術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)及死亡情況。主要研究終點(diǎn)是無病生存率(disease-free survival,DFS)和總生存率(overall survival,OS)，次要研究終點(diǎn)為圍術(shù)期情況及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共56例，根治性子宮切除術(shù)組40例，筋膜外子宮切除術(shù)組16例，平均年齡(51.94±10.54)歲。其中行開腹手術(shù)的30例，腹腔鏡手術(shù)的26例，組織學(xué)類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌的有31例，特殊類型的有25例，肌層浸潤(rùn)深度>1/2者12例，淋巴脈管間質(zhì)浸潤(rùn)的有9例，盆腔沖洗液查見腫瘤細(xì)胞的有1例。

2.2 圍術(shù)期情況及并發(fā)癥

根治性子宮切除術(shù)組的術(shù)中失血量高于筋膜外子宮切除術(shù)組，術(shù)后住院時(shí)間也更長(zhǎng)(P<0.05)，但手術(shù)時(shí)間和圍術(shù)期輸血率(6.3% vs 10%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根治性子宮切除術(shù)組中有9例(22.50%)出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，分別為手術(shù)切口愈合不良2例、泌尿系統(tǒng)損傷3例、下肢靜脈血栓2例、淋巴回流障礙2例，筋膜外子宮切除術(shù)組發(fā)生1例淋巴回流障礙(6.25%)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.057，P=0.146)。詳見下頁表1。

表1 不同手術(shù)范圍患者圍術(shù)期情況比較

與腹腔鏡手術(shù)組相比，開腹手術(shù)組術(shù)中失血量更多(P<0.001)，并發(fā)癥發(fā)生率更高(χ2=6.495，P=0.011),在手術(shù)時(shí)間、輸血率(6.7% vs 11.5%)和術(shù)后住院時(shí)間方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見下頁表2、表3。

表2 不同手術(shù)路徑患者圍術(shù)期情況比較

表3 不同手術(shù)路徑患者圍術(shù)期并發(fā)癥比較[例(%)]

2.3 術(shù)后輔助治療及生存預(yù)后

中位隨訪時(shí)間為65.5(14～98)個(gè)月。根治性子宮切除術(shù)組和筋膜外子宮切除術(shù)組術(shù)后行放療和(或)化療的分別為26例(65%)和10例(62.5%)。隨訪過程中，復(fù)發(fā)6例，其中5例發(fā)生在腹腔鏡手術(shù)組，包含3例采用根治性子宮切除術(shù)和2例采用筋膜外子宮切除術(shù)的患者，另外1例采用的是經(jīng)開腹行根治性子宮切除術(shù)，復(fù)發(fā)后治療均為化療，其中因本病死亡3例，死亡原因均為術(shù)后腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

根治性子宮切除術(shù)組3年及5年OS分別為97.5%、97.5%，筋膜外子宮切除術(shù)組3年及5年OS分別為93.8%、87.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.076,P=0.15)；前者的3年DFS為92.5%，5年DFS為89.4%，后者的3年DFS為87.5%，5年DFS為87.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.053，P=0.817)。

開腹手術(shù)組3年及5年OS均為100%，腹腔鏡手術(shù)組的3年及5年OS分別為92.3%、87.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.637,P=0.056)；前者的3年DFS為96.7%，5年DFS為96.7%，后者的3年DFS為84.6%，5年DFS為79.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.682，P=0.055)。

3 討論

3.1 手術(shù)入路的選擇

Ⅱ期EC的手術(shù)入路有開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，后者又包括傳統(tǒng)多孔腹腔鏡、單孔腹腔鏡以及達(dá)芬奇機(jī)器人輔助腹腔鏡。迄今為止，多項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究均表明兩種手術(shù)入路治療Ⅱ期EC的腫瘤學(xué)預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。2018年Galaal K等[4]發(fā)表的一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究的Meta分析也得出了類似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)組具有更少的術(shù)中出血量、住院時(shí)間和手術(shù)并發(fā)癥。Chambers LM等[5]將1 150例分別經(jīng)多孔腹腔鏡(n=214)、機(jī)器人輔助腹腔鏡(n=652)以及單孔腹腔鏡(n=284)行分期手術(shù)的早期EC患者的2年、3年、5年OS和DFS進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示3種手術(shù)方式之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。機(jī)器人輔助手術(shù)由于其操作的靈活性和精準(zhǔn)性，受到廣大婦科醫(yī)師的青睞，在婦科惡性腫瘤中，機(jī)器人手術(shù)在EC中應(yīng)用最多，越來越多的EC患者將會(huì)受益于機(jī)器人帶來的精準(zhǔn)治療和快速康復(fù)[6]。本研究中，腹腔鏡手術(shù)組的OS和DFS與開腹手術(shù)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且前者的術(shù)中出血量和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于后者，兩組在手術(shù)時(shí)間、輸血率和術(shù)后住院時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果相似。因此我們認(rèn)為對(duì)于Ⅱ期EC，手術(shù)入路采用腹腔鏡可能更優(yōu)。

2021年Kanao H等[7]在一篇述評(píng)中提出了“術(shù)中腫瘤溢漏(intra-operative tumor spillage,IOTS)”的概念，指由于醫(yī)源性因素導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溢漏于患病器官以外的無瘤區(qū)域，并認(rèn)為腹腔鏡下行子宮切除術(shù)時(shí)，舉宮器的使用破壞了局部腫瘤的完整性，使得腫瘤細(xì)胞可以通過陰道斷端、穿孔的子宮以及輸卵管溢漏至盆腔。Padilla-Iserte P等[8]最近發(fā)表的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，將來自15家研究中心的2 661例腹腔鏡手術(shù)治療的早期EC(FIGO Ⅰ～Ⅱ期)患者根據(jù)術(shù)中是否應(yīng)用舉宮器分為舉宮器組(n=1 756)和無舉宮器組(n=905)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的復(fù)發(fā)率更高、DFS更低、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。但另外多項(xiàng)研究也表明了舉宮器的使用不增加EC患者IOTS的增加，并提出凝閉輸卵管對(duì)于避免腫瘤溢漏有效[9-11]。FIGO(2018年)、中國(guó)子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南(2021年版)以及最新的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)(2021年)指南均推薦將腹腔鏡手術(shù)作為早期EC的優(yōu)選方案，2021年ESGO/ESTRO/ESP指南更是將微創(chuàng)手術(shù)作為早期EC的首選方案。腹腔鏡手術(shù)給早期EC帶來的益處不可否認(rèn)，在沒有進(jìn)一步的證據(jù)前，臨床中需要更加規(guī)范無瘤觀念和無瘤操作。

3.2 子宮切除范圍的選擇

目前對(duì)于可疑宮頸受浸的EC可供選擇的手術(shù)方式有：筋膜外子宮切除術(shù)、次廣泛性子宮切除術(shù)、廣泛性子宮切除術(shù)，3種術(shù)式的子宮切除范圍依次增大，手術(shù)范圍的選擇主要考慮宮旁及陰道浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.1 現(xiàn)有研究存在的爭(zhēng)議 有學(xué)者認(rèn)為，Ⅱ期EC累及宮頸后有著和子宮頸癌類似的生物學(xué)行為，宮頸受累提示宮旁組織可能受腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，因此對(duì)于可疑宮頸間質(zhì)受浸的EC應(yīng)當(dāng)行廣泛性子宮切除術(shù)，切除部分宮旁組織及陰道，以防止陰道殘端及宮旁復(fù)發(fā)。Sartori E等[12]對(duì)203例接受不同范圍手術(shù)治療的FIGO(1988年)Ⅱ期EC患者進(jìn)行回顧性分析，其中68例采用廣泛性子宮切除術(shù)，135例采用筋膜外子宮切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的5年OS和10年OS均明顯高于后者(94% vs 79% and 82% vs 68%)。Cohn DE等[13]對(duì)162例Ⅱ期EC患者平均隨訪26個(gè)月后，廣泛性子宮切除術(shù)組40例患者的DFS為94%，接受筋膜外子宮切除術(shù)122例患者的DFS為76%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有多個(gè)研究也同樣認(rèn)為廣泛性子宮切除術(shù)可以改善EC患者的腫瘤學(xué)預(yù)后[14-15]。

然而，日本學(xué)者Watanabe Y等[16]對(duì)334例接受廣泛性子宮切除術(shù)的EC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，手術(shù)切除標(biāo)本由兩名完全獨(dú)立的病理學(xué)家重新進(jìn)行診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有28例顯示宮旁受浸，其中22例顯示淋巴脈管間質(zhì)浸潤(rùn)，僅有10例顯示累及宮頸，宮旁受累與宮頸受累可能并無明顯關(guān)系。Jiang Y、Abraham S、Nasioudis D、Hasegawa T等[17-20]進(jìn)行的多項(xiàng)大型回顧性研究均顯示，對(duì)于Ⅱ期EC患者的生存率，廣泛性子宮切除術(shù)組與筋膜外子宮切除術(shù)組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反而由于更大的手術(shù)范圍增加了術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及圍術(shù)期并發(fā)癥。Lennox GK等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)納入1 613例宮頸浸潤(rùn)的EC患者(包含90例 Ⅱ 期)的多中心回顧性研究也發(fā)現(xiàn)廣泛性子宮切除術(shù)并不能降低患者的復(fù)發(fā)率和改善生存預(yù)后，筋膜外子宮切除術(shù)對(duì)于 Ⅱ 期EC患者是完全足夠的。一項(xiàng)薈萃分析[22]納入了10項(xiàng)共包含2 866例 Ⅱ 期EC患者的研究，分析結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式在OS或無進(jìn)展生存期方面都沒有顯示出顯著的生存獲益，調(diào)整輔助放療的可能影響后，結(jié)果保持一致。管曉靜等[23]檢索了1993年至2020年有關(guān) Ⅱ 期EC患者手術(shù)治療的20篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)以FIGO 1988分期系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)的研究多認(rèn)為廣泛性子宮切除術(shù)優(yōu)于筋膜外子宮切除術(shù)，而以FIGO 2009為標(biāo)準(zhǔn)的研究多認(rèn)為兩者的 OS無差異。

本研究中，采用的是2009年版的FIGO分期系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根治性子宮切除術(shù)組和筋膜外子宮切除術(shù)組的OS和DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且前者具有更高的術(shù)中出血量和更長(zhǎng)的術(shù)后住院時(shí)間，與上述研究結(jié)果相符。因此，我們認(rèn)為筋膜外子宮切除術(shù)可能更適用于 Ⅱ 期EC。

3.2.2 指南的術(shù)式推薦 目前，國(guó)際上關(guān)于EC診治的指南較多，均持有不同意見。2018年以前NCCN發(fā)布的子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南、2013年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO) 發(fā)布的子宮內(nèi)膜癌臨床實(shí)踐指南[24]以及2015年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)發(fā)布的子宮體腫瘤診治指南[25]均推薦對(duì)臨床疑似有宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)病例行廣泛子宮切除術(shù)。但2018及以后的NCCN指南[26]推薦Ⅱ期EC可以采用筋膜外子宮切除術(shù)或廣泛性子宮切除術(shù)，選擇取決于術(shù)前及術(shù)中具體情況，以切緣陰性為目標(biāo)。2018年FIGO發(fā)布的子宮內(nèi)膜癌診治指南[27]、2015年和2017[28]ESMO-ESGO-ESTRO共識(shí)以及2021年ESGO/ESTRO/ESP指南[29]推薦筋膜外子宮切除術(shù)作為Ⅱ期EC患者的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，只有當(dāng)術(shù)前發(fā)現(xiàn)明顯宮旁浸潤(rùn)的患者才建議行廣泛性子宮切除術(shù)。我國(guó)子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南(2021年版)[30]則認(rèn)為宮頸間質(zhì)受累者可采用筋膜外子宮切除或廣泛子宮切除為基礎(chǔ)的分期手術(shù)，但目前尚無證據(jù)證明廣泛子宮切除術(shù)較筋膜外子宮切除術(shù)更能改善這些患者的預(yù)后。

3.3 前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的應(yīng)用

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是EC最常見的轉(zhuǎn)移方式，淋巴結(jié)切除有助于全面評(píng)估患者病情并指導(dǎo)術(shù)后治療。但近年來發(fā)現(xiàn)，早期EC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率實(shí)際不足10%。Accorsi GS等[31]的研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除(systematic lymphadenectomy,SLAD)對(duì)EC的生存獲益并無影響，反而增加了術(shù)后發(fā)生淋巴回流障礙、乳糜漏、神經(jīng)血管損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。隨著“微創(chuàng)理念”的提出，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy,SLNB)應(yīng)運(yùn)而生，在很大程度上減少了并發(fā)癥的發(fā)生及患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)在生存獲益上并不次于SLAD。目前SLNB首選經(jīng)宮頸注射吲哚菁綠，推薦對(duì)SLN行病理超分期。既往有學(xué)者分別對(duì)低危和高危EC患者的生存獲益進(jìn)行了分析，均發(fā)現(xiàn)SLNB組和 SLAD 組的 OS 及 DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反而前者的手術(shù)時(shí)間更短、術(shù)中出血更少、圍術(shù)期并發(fā)癥更少[32-33]。Cusimano MC等[34]報(bào)告的一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究顯示，在高級(jí)別EC中，SLNB檢測(cè)EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為96%，假陰性率為4%，陰性預(yù)測(cè)值為99%，檢出率為97.4%，研究結(jié)果表明SLNB是EC手術(shù)分期的可行選擇。子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)切除臨床應(yīng)用專家共識(shí)中也強(qiáng)調(diào)，推薦早期低危EC患者實(shí)施 SLNB 替代目前常規(guī)的SLAD；早期高?；颊咭部梢孕?SLNB[35]。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療EC的腫瘤學(xué)結(jié)局方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于腹腔鏡手術(shù)圍術(shù)期并發(fā)癥更少、術(shù)后恢復(fù)更快，具有更高的安全性，同時(shí)達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)越來越受到青睞。SLNB的安全性較高，在早期低危EC患者中逐步替代了目前常規(guī)的SLAD，在其他級(jí)別患者中的應(yīng)用，還需更深入的研究。目前為止，關(guān)于不同手術(shù)范圍對(duì)Ⅱ期EC患者預(yù)后影響的研究多為回顧性研究，尚無大樣本的前瞻性研究，筋膜外子宮切除術(shù)和根治性子宮切除術(shù)對(duì)Ⅱ期 EC患者的生存獲益仍然具有爭(zhēng)議性，對(duì)于Ⅱ期EC的手術(shù)管理仍在摸索當(dāng)中。根據(jù)本研究結(jié)果，我們認(rèn)為筋膜外子宮切除術(shù)可能更適合II期EC，但是由于樣本量較少，同時(shí)存在回顧性研究的固有局限性，研究結(jié)果可能存在一定的偏差。本文希望通過以上最新的實(shí)踐指南、共識(shí)及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析為臨床的診療提供新的思路。在臨床工作中，應(yīng)在充分分析術(shù)前及術(shù)中情況的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者意愿，經(jīng)多學(xué)科討論后進(jìn)一步?jīng)Q定。