中國人體健康科技促進會生殖免疫專業(yè)委員會復發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識編寫組

自然流產(chǎn)是早期妊娠最為常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率約占所有妊娠的15%～25%[1]。復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)的風險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加和年齡的增長而上升[2-3]。研究表明，有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率可高達40%[4]。因為特定生殖特征如生育延遲、晚期流產(chǎn)史、死產(chǎn)或新生兒死亡史、異位妊娠史、早產(chǎn)史或胎兒生長受限等的群體增加，再加上目前國際上未統(tǒng)一RSA定義，當前報道的RSA數(shù)據(jù)有很大可能被低估。

RSA病因復雜，涉及多學科且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因檢查項目多且部分檢查項目尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)支持，臨床可能出現(xiàn)過度檢查或檢查不足，部分檢查措施存在較大爭議，如：非典型抗磷脂抗體篩查臨床應(yīng)用時間尚短，費用較高，是否檢查及檢查時機未達成共識，同種免疫相關(guān)指標篩查項選擇爭議等[5-8]。為了做到RSA病因精準檢查，減少過度檢查或檢查不足，促進良好的妊娠結(jié)局，由中國人體健康科技促進會生殖免疫專業(yè)委員會發(fā)起，組織婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學科、男科、風濕免疫科專家成立專家共識編寫組，基于臨床實踐經(jīng)驗、文獻綜述、專家研討等多種形式并結(jié)合國內(nèi)外指南、專家共識，經(jīng)過前期問題收集整理和文獻總結(jié)、專家反復研討形成該共識，旨在針對不同流產(chǎn)病因提出系統(tǒng)的和個性化的病因檢查，為RSA的臨床診療提供參考依據(jù)。

1 方法

本共識專家組廣泛征集臨床婦產(chǎn)科專家與從事RSA專業(yè)相關(guān)專家關(guān)注的RSA病因檢查相關(guān)問題，基于循證醫(yī)學證據(jù)及臨床經(jīng)驗，從RSA病因精準檢查時機及項目的規(guī)范檢查做了全面細致的總結(jié)，經(jīng)過反復討論形成該共識。共識推薦強度由推薦級別及證據(jù)等級組成。推薦級別：I類(應(yīng)當實施)，已證實和(或)一致公認有效；IIa類(實施是適當?shù)?，有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有效；IIb類(可以考慮)，有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有效；III類(無益或有害)，已證實和(或)一致公認無效并在有些病例可能有害，不推薦應(yīng)用。

2 共識主體內(nèi)容

共識內(nèi)容圍繞RSA病因精準檢查時機及項目選擇，針對遺傳因素、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌紊亂、血栓前狀態(tài)、免疫功能異常、感染因素、孕婦的全身性疾病及其他因素等共8個部分，提出了16條建議。

2.1 復發(fā)性流產(chǎn)病因的精準檢查時機及項目

2.1.1 僅有1次流產(chǎn)史的病因檢查 臨床上存在部分因為擔心再次流產(chǎn)，要求查找病因預防在前的僅有1次流產(chǎn)史者。而關(guān)于僅有1次流產(chǎn)史的病因檢查，2016年中國“復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識”(簡稱2016版共識)未提及[2]，2020年“自然流產(chǎn)診治中國專家共識”(簡稱2020版共識)建議對于僅有1次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進行全面病因篩查[3]。如果能將預防自然流產(chǎn)的關(guān)口前移，對部分特殊原因?qū)е碌?次自然流產(chǎn)史者能精準篩查病因，給予積極干預，就可能減少下次妊娠再發(fā)生自然流產(chǎn)的風險。

【專家建議】

建議對僅有1次自然流產(chǎn)史患者，常規(guī)行盆腔超聲檢查，如超聲提示子宮腔形態(tài)異常，建議做宮腔鏡檢查；有明確家族史、基礎(chǔ)疾病或高齡生育者，可根據(jù)患者的意愿和個體特征選擇相應(yīng)的流產(chǎn)病因檢查項目(推薦級別：I類)。

2.1.2 RSA患者何時進行流產(chǎn)病因全面檢查 目前，RSA患者何時進行流產(chǎn)病因檢查意見不一，大部分指南建議2次流產(chǎn)后進行病因篩查[7]。近期一項系統(tǒng)性薈萃分析表明，妊娠失敗2次和≥3次的患者，子宮異常、染色體異常、血栓性疾病和甲狀腺疾病患病率無差異，提示RSA患者應(yīng)在2次妊娠失敗后進行病因篩查[8]。我國一項對早期RSA患者病因及流產(chǎn)胚胎染色體異常分析結(jié)果顯示，流產(chǎn)2次和流產(chǎn)≥3次病因構(gòu)成接近，提示將流產(chǎn)2次作為RSA病因篩查起點更具有科學性和合理性[9]。

關(guān)于病因篩查項目，各個指南有一定的差異性，有報道即使進行全面篩查，仍有50%未知病因[10-11]。一項對1 676例日本RSA患者進行的分析發(fā)現(xiàn)，在未進行胚胎染色體檢測情況下，69%RSA患者沒有明確病因，而進行胚胎染色體檢測后，不明原因RSA(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)的發(fā)病率有25%[12]。如果進行過度篩查，不但費用昂貴、耗時，且預后未必會改善[13]。但孕前不查清病因，不給予積極干預，下次妊娠再發(fā)自然流產(chǎn)的風險極大。所以，建議對RSA病因進行全面系統(tǒng)篩查，針對可變病因如：生殖道解剖因素(獲得性解剖異常)、免疫因素(自身免疫、同種免疫)、凝血因素(獲得性血栓前狀態(tài))、內(nèi)分泌因素[多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、黃體功能不全(luteal phase defect,LPD)、高泌乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)、高雄激素血癥、甲狀腺功能異常、糖代謝異常]、男方因素(精液常規(guī)及精子DNA碎片率)等酌情進行復查，制定針對性的治療方案，防止再次妊娠丟失，以改善妊娠結(jié)局[14-15]。

【專家建議】

建議對2次及2次以上RSA患者進行流產(chǎn)病因全面系統(tǒng)的篩查，針對RSA的可變病因酌情進行復查(推薦級別：I類)。

2.2 解剖結(jié)構(gòu)篩查

2.2.1 生殖道解剖病因篩查 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常是RSA的原因之一，約占RSA患者的10%～50%。與RSA相關(guān)的先天性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常主要包括縱隔子宮、雙角子宮、單角子宮和雙子宮?？v隔子宮最常見，RSA合并縱隔子宮患者早期流產(chǎn)率可高達73%[16-17]。獲得性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、宮頸機能不全(cervical incompetence,CIC)等。

2016版共識建議對懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進一步檢查以明確，2020版共識建議通過宮腔鏡、腹腔鏡檢查,但未提及陰道三維超聲檢查[2-3]。

陰道三維超聲檢查可以顯示子宮腔整體形態(tài)及子宮內(nèi)膜連續(xù)性，能夠測量子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜下血流。陰道三維超聲對于宮腔病變的敏感性及特異性均高于常規(guī)超聲檢查。有研究認為，三維超聲診斷宮腔粘連的敏感度可達100%[18]。而且經(jīng)陰道三維超聲檢查方便、檢查費用低、無創(chuàng)傷、可多次重復實施，故建議對于RSA患者常規(guī)行陰道三維超聲檢查，但陰道三維超聲檢查不能替代宮腔鏡檢查。

【專家建議】

對所有RSA的婦女，應(yīng)常規(guī)進行生殖道解剖病因篩查。推薦檢查方法為盆腔常規(guī)超聲檢查、三維超聲和宮腔鏡檢查。疑似宮腔和/或盆腔結(jié)構(gòu)異常時可行宮腹腔鏡聯(lián)合檢查進一步明確診斷(推薦級別：I類)。

2.2.2 宮頸機能不全篩查 宮頸機能不全(cervical incompetence, CIC)是引發(fā)晚期RSA和早產(chǎn)的重要原因，妊娠女性CIC的發(fā)生率約為1.0%[19]，在反復性中期妊娠流產(chǎn)者中發(fā)生率高達8%[20]。目前主要通過綜合病史、典型臨床表現(xiàn)及中、晚孕期超聲檢查結(jié)果做出臨床診斷。經(jīng)陰道超聲檢查是診斷與早產(chǎn)風險相關(guān)的宮頸縮短、評估宮頸機能的有效手段。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會指南建議，有1次典型病史者即可考慮行環(huán)扎術(shù)，但是對于有≤2次晚期流產(chǎn)史者或早產(chǎn)史者也可以采取孕16周后每2周超聲動態(tài)監(jiān)測宮頸管長度，宮頸管長度發(fā)生縮短者可行環(huán)扎術(shù)[20-21]。

【專家建議】

CIC高危孕婦可于孕14～16周開始，或從既往最早流產(chǎn)孕周至少2周前開始，間隔1～2周連續(xù)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測宮頸的變化情況(推薦級別：IIa類)。

2.3 遺傳學篩查

2.3.1 染色體核型檢查 建議RSA患者夫婦常規(guī)行外周血及胚胎染色體核型檢查，對于1次自然流產(chǎn)患者不建議常規(guī)行外周血及胚胎染色體核型檢查。RSA與流產(chǎn)家族史相關(guān)[22]，早期流產(chǎn)的主要遺傳因素涉及父系、母系以及胚胎的遺傳物質(zhì)異常。夫婦染色體異常包括染色體核型異常、攜帶致病基因以及凝血、代謝、免疫等相關(guān)的基因突變及多態(tài)性[23]。RSA夫婦中有4%～8%存在染色體異常，其中89%為染色體結(jié)構(gòu)異常，少部分為數(shù)目異常[24]。染色體結(jié)構(gòu)異常是導致流產(chǎn)、畸胎及死胎的最常見遺傳因素。染色體多態(tài)性，包括染色體長度多態(tài)、染色體隨體大小和數(shù)目多態(tài)等，以往認為與RSA的關(guān)系并不明確，但越來越多的研究顯示，染色體多態(tài)性會增加RSA的發(fā)病風險。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)核型檢測未發(fā)現(xiàn)異常的RSA患者中，通過基因組測序發(fā)現(xiàn)染色體異常攜帶者發(fā)生率高達11.7%[25]。

胚胎染色體異常是RSA已知病因中最常見原因之一，偶發(fā)的自然流產(chǎn)胚胎染色體異常的發(fā)生率超過50%[26]。流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。但隨著流產(chǎn)次數(shù)增加，胎兒染色體異常發(fā)生率隨之降低[27]。進行胚胎染色體異常檢查有助于了解此次流產(chǎn)原因，對制定再次妊娠的治療策略有重要意義。

2.3.2 染色體微陣列分析檢查 染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)對非整倍體和不平衡性染色體重排的檢出效率與傳統(tǒng)核型分析方法相同，但具有更高的分辨率和敏感性，且CMA還能發(fā)現(xiàn)額外有臨床意義的基因組拷貝數(shù)變異(copy number variant,CNV)，CMA是目前有效的遺傳學診斷方法。近年來，國內(nèi)已有醫(yī)療機構(gòu)將CMA技術(shù)用于自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡等妊娠產(chǎn)物的遺傳學檢測[28]。且絨毛、羊水、流產(chǎn)組織和血液都可以作為檢測標本，不需要組織培養(yǎng)，檢測周期短，可精準定位錯誤片段來源，為基因型-表型關(guān)系分析提供更客觀的解釋。但是，CMA無法檢測染色體平衡易位和倒位等結(jié)構(gòu)重排，低比例的嵌合體可能漏檢。

2.3.3 二代測序技術(shù) 低深度全基因組測序(CNV-seq)一次檢測覆蓋全基因組染色體非整倍體、大片段缺失/重復，可以對整個基因組進行篩查，且具有需求樣本量少、成本低、檢測分辨率可因測序深度不同而改變等優(yōu)勢[29]。CNV-seq也適用于RSA患者染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常方面的檢測。但是CNV-seq技術(shù)依然不能發(fā)現(xiàn)染色體平衡易位和倒位等結(jié)構(gòu)重排，同時對低比例的嵌合體也可能漏檢，且對于流產(chǎn)組織的單親二倍體等雜合性缺失也不能發(fā)現(xiàn)。

目前在RSA中應(yīng)用高深度全基因測序(whole genome sequencing,WGS)的研究中，一些報道比較了WGS與CMA在自然流產(chǎn)物中CNV的檢出結(jié)果，發(fā)現(xiàn)WGS結(jié)果的準確性不僅能被CMA驗證，而且相比于CMA可以檢測更多的染色體變異[30-31]，如平衡染色體重排等。

此外，除了在染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常方面，二代測序的發(fā)展也提供機會在單堿基的基礎(chǔ)上確定RSA的致病性遺傳因素，包括在整個基因組水平上WGS和蛋白編碼區(qū)域上全外顯子組(whole exome sequencing，WES)檢測。盡管目前WES在RSA的研究中應(yīng)用得較少，但是依然發(fā)現(xiàn)存在一些與RSA相關(guān)的致病基因[32]。

【專家建議】

對RSA夫婦常規(guī)進行外周血染色體核型分析(推薦級別：I類)。

對自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，常規(guī)進行流產(chǎn)物染色體核型分析；對于胎兒核型分析結(jié)果不能確定染色體畸變情況時，建議采用CMA或CNV seq檢測技術(shù)進行進一步分析以明確診斷。針對流產(chǎn)胚胎CMA或CNV seq檢測檢測發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排者而夫婦染色體常規(guī)核型分析未見異常，建議夫婦雙方進一步行高分辨染色體核型分析或FISH，以排除夫婦一方或雙方存在染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶(推薦級別：IIa類)。

對于自然流產(chǎn)1次，高育齡、有基礎(chǔ)疾病、有家族遺傳病史，直系親屬中有RSA病史者，依據(jù)患者及家屬意愿酌情選擇夫妻雙方外周血染色體核型分析和流產(chǎn)物染色體核型分析。(推薦級別：IIb類)。

2.4 內(nèi)分泌因素篩查

2.4.1 黃體功能不全(luteal phase defect, LPD) LPD在早期妊娠流產(chǎn)中的發(fā)生率為35%，RSA中為25%～60%[33]。目前尚缺乏診斷LPD的“金標準”。

2.4.2 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)女性流產(chǎn)率是正常女性的3倍[34]，其RSA發(fā)生率高達50%[35]。PCOS多伴隨胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、LPD等多種內(nèi)分泌問題，是導致流產(chǎn)率增加的主要因素[36]。

2.4.3 高泌乳素血癥 建議RSA患者孕前常規(guī)進行血清泌乳素(PRL)檢測[2-3]，血清PRL水平與妊娠黃體功能關(guān)系密切，對維持妊娠發(fā)揮著重要作用。孕前若不同時間2次檢測血清泌乳素PRL>1.36 nmol/L(30 ng/mL)可確診為高泌乳素血癥(HPRL)[37]。

2.4.4 甲狀腺疾病 RSA患者行甲狀腺功能、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢測。甲狀腺功能異?？稍黾恿鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、妊娠期高血壓、低出生體重兒、智力障礙和胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局[38]。一項薈萃分析提示RSA女性的甲狀腺自身抗體陽性的概率增加(OR=4.22，95%CI0.97-18.44;3個研究,n=221)，而甲狀腺自身抗體陽性的患者流產(chǎn)率更高(OR=1.86,95%CI1.18-2.94；10個研究,n=2 753)[39]。一項隨機前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期促甲狀腺激素水平超過2.5 mIU/L，伴或不伴有甲狀腺自身抗體陽性的女性流產(chǎn)率均增加[40]。

2.4.5 糖代謝異常 RSA患者常規(guī)檢查空腹血糖，必要時行葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗(IRT)檢測[2-3]。胰島素抵抗是RSA獨立影響因素[41]。無論是有糖尿病史還是妊娠期糖尿病史患者，血糖控制不佳均可導致不良妊娠結(jié)局，優(yōu)化孕前血糖控制能顯著降低流產(chǎn)的風險至正常水平。

【專家建議】

對RSA和/或1次自然流產(chǎn)史女性患者在月經(jīng)2～5天常規(guī)進行基礎(chǔ)性激素6項檢查和黃體期(排卵后5～7天)孕酮P檢測(推薦級別：IIa類)。妊娠前和妊娠期檢測甲狀腺功能7項[包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb、TGAb](推薦級別：IIa類)。PCOS患者常規(guī)做基礎(chǔ)性激素6項、抗苗勒管激素(AMH)、游離睪酮(FT)、OGTT檢測(推薦級別：IIa類)。

2.5 免疫因素篩查

2.5.1 自身免疫因素 近幾年，越來越多的研究表明，自身免疫性疾病會明顯增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風險[42-43]。最常見容易合并RSA的自身免疫性疾病為抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)、干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)、類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)等。2016版及2020版共識均建議RSA患者行自身免疫相關(guān)抗體篩查，但對于非標準抗磷脂抗體檢查均未推薦及提及[2-3]。

APS是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠(胎兒生長受限、子癇前期、胎盤功能不全、胎停等)為主要臨床特征，主要表現(xiàn)為反復動靜脈血栓形成、妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎，血小板減少等，伴有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,aPL)持續(xù)高滴度陽性，上述癥狀可以單獨或多個共同存在。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時稱為血栓性APS(thrombotic APS,TAPS)，以病理妊娠為主要臨床特征時稱為產(chǎn)科APS(obstetric APS,OAPS)[44-45]。約20%的RSA患者aPL檢測為陽性[46]。目前臨床上按照指南要求孕前間隔12周連續(xù)2次檢測到標準抗磷脂抗體(aPLs)中的某一項aPL陽性，即可作為診斷APS的實驗室標準，結(jié)合臨床標準，可以確診為APS，按照APS指南給予積極的孕前、孕期和產(chǎn)后抗凝治療，不需要做非標準aPLs檢測。如果標準aPLs 3項間隔12周兩次檢查陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標準，依據(jù)患者意愿酌情檢查與RSA相關(guān)的非標準aPLs中的部分項目，以明確病因。

RSA患者需篩查APS的實驗室指標，以明確是否存在該疾病。實驗室診斷指標可參照2011年《抗磷脂綜合征診斷和治療指南》[47]。

抗磷脂抗體譜：分為標準抗磷脂抗體和非標準抗磷脂抗體。

① 標準抗磷脂抗體(aPLs)3項：抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2-糖蛋白Ⅰ-抗體(aβ2-GPⅠ-Ab)、狼瘡抗凝物(LA)；

② 非標準抗磷脂抗體：抗β2糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體、抗磷酯酰絲氨酸抗體(aPS)、抗凝血酶原抗體(aPT)、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復合物抗體(aPS/PT)、抗磷脂酰肌醇抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰甘油抗體、抗磷脂酸抗體、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體、抗波形蛋白/心磷脂復合物抗體、抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體。

其他自身免疫指標：

① 抗可提取性核抗原抗體(抗ENA抗體)：抗U1RNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗核糖體P蛋白抗體(抗rRNP抗體)、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗增殖性抗原抗體(抗PCNA抗體)；

② 抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)、抗核小體抗體(AnuA)、抗組蛋白抗體(AHA)、抗C1q抗體、抗α-胞襯蛋白抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗內(nèi)皮細胞抗體、抗線粒體抗體(AMA)及抗線粒體M2亞型抗體、人類白細胞抗原(HLA)-B27、類風濕因子(RF)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)、抗突變型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗體、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)、TPOAb、TGAb；

③ 免疫球蛋白(Ig)3項、補體(CH50、C3、C4)、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

【專家建議】

自然流產(chǎn)≥2次、大孕周(≥10周)死胎、有自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)的RSA患者，選擇與RSA相關(guān)的自身免疫抗體項目系統(tǒng)檢查，排除與RSA相關(guān)的自身免疫性疾病。

自然流產(chǎn)1次，大孕周死胎、生殖高齡、有基礎(chǔ)疾病、有結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)或直系親屬中有結(jié)締組織病者，依據(jù)患者意愿，選擇檢查標準aPLs3項、ANA、dsDNA、抗ENA抗體、RF、抗CCP抗體、TPOAb、TGAb及與其自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)相應(yīng)的自身抗體檢查(推薦級別：IIa類)。

如果RSA患者間隔12周兩次檢查標準aPLs譜 3項陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標準，建議進一步檢查與RSA相關(guān)的非標準aPLs項目，以明確病因。(推薦級別：IIb類)。

2.5.2 同種免疫因素 RSA病因復雜多樣，部分原因不明。URSA發(fā)病與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，因此，URSA也稱為同種免疫型RSA。URSA確切發(fā)病機制尚不完全清楚，迄今尚無國際公認的特異性診斷標準，診斷使用排除法，即經(jīng)過嚴格的全面篩查排除已知的所有病因后，檢查同種免疫異常，才能診斷同種免疫型RSA。

同種免疫異常包括固有免疫異常和獲得性免疫異常。固有免疫異常包括：自然殺傷(NK)細胞數(shù)量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常和補體系統(tǒng)異常等；獲得性免疫異常包括：封閉抗體缺乏、T/B淋巴細胞異常和細胞因子異常等。

同種免疫檢查項目：

① 封閉抗體(APLA)；

② 淋巴細胞亞群：pNK細胞(CD16+CD56dim)、uNK細胞(CD16-CD56bright)，B細胞(CD19+)，T淋巴細胞亞群：總T細胞(CD3+)、CD4+細胞(CD3+CD4+)、CD8+細胞(CD3+CD8+)、CD4+/CD8+比值，Th1細胞，Th2細胞，Th1/Th2比值，輔助性T細胞17(Th17)，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)，Th17/Treg比值；

③ 細胞因子：Th1細胞因子：IL-2、IL-12、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α等；Th2細胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等。

2012年ASRM[1]及2017年ESHRE[6]指南均不推薦對RSA患者進行外周血淋巴細胞亞群及細胞因子譜檢測。2017年ESHRE指南認為RSA患者中人類白細胞抗原(HLA)多態(tài)性與妊娠結(jié)局關(guān)系不明確，不推薦對RSA患者進行HLA多態(tài)性檢測。2016版共識指出：排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行APLA檢查及外周血中NK細胞的數(shù)量和(或)活性檢查[2]。2020版共識不推薦同種免疫型RSA患者篩查外周血淋巴細胞亞群、細胞因子譜、封閉抗體以及HLA多態(tài)性[3]。但同時也有大量研究表明外周血淋巴細胞亞群及細胞因子譜與RSA具有一定的相關(guān)性，但是否能作為RSA的新型生物診斷標志物仍有待進一步研究和證實[48]。

【專家建議】

由于同種免疫型RSA仍處于研究階段，稱之為URSA，是否檢查同種免疫項目，應(yīng)該根據(jù)流產(chǎn)病史和經(jīng)過系統(tǒng)全面的RSA流產(chǎn)病因篩查后，仍未查到流產(chǎn)病因，依據(jù)患者的意愿酌情選擇檢查封閉抗體，pNK細胞數(shù)目及活性，腫瘤壞死因子TNF-α(推薦級別：IIb類)。

2.6 易栓癥篩查

正常妊娠期的血液呈高凝狀態(tài)，當高凝狀態(tài)過度時，子宮胎盤局部會形成微血栓，導致胎盤供血不足甚至胎盤梗死，胚胎或胎兒供血不足而流產(chǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，排除其他病因后，RSA易栓癥的患病率高達78%[49]。PTS根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性PTS和獲得性PTS，兩種類型可同時存在。遺傳性PTS包括抗凝蛋白缺陷：蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷；凝血因子缺陷：因子ⅤLeiden突變、凝血酶原G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥等；纖溶蛋白缺陷：異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥、纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多等。代謝缺陷：遺傳性高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。遺傳性PTS與RSA關(guān)系密切[50]。獲得性PTS主要包括APS、獲得性高半胱氨酸血癥(Hhcy)、腫瘤性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征以及其他各種能夠引發(fā)血液高凝狀態(tài)的疾病。獲得性易栓因素包括手術(shù)或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。PTS常用檢查項目有：凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)，D-二聚體(D-D)，血小板聚集率(PAgT)，hCY、aPLs等。有條件者可開展血栓彈力圖(TEG)、血栓4項[凝血酶抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復合體(PIC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織型纖溶酶原激活劑-抑制物Ⅰ復合物(tPA)]，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等因子的功能檢測。

【專家建議】

推薦對RSA患者進行PTS篩查。常規(guī)檢查aPLs、hCY、D-D、PS、ATⅢ；酌情檢查血栓4項、FDP、TEG和血小板聚集率(推薦級別：IIa類)。

2.7 感染篩查

目前對于感染因素篩查的爭議較多。2016版和2020版共識[2-3]不建議對RSA患者孕前常規(guī)進行支原體、衣原體、TORCH等篩查，除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)或病史，否則也不推薦進行有關(guān)感染項目的篩查。胎膜早破患者生殖道病原體的感染陽性率很高，達50%左右，如解脲支原體、衣原體感染，細菌性陰道病，念珠菌性陰道炎，陰道分泌物白細胞增多和清潔度不良等。感染與晚期不良妊娠相關(guān)[51-52]。晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等，或找不到其他病因的RSA患者，依據(jù)患者意愿酌情行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等檢測。腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑作為風濕免疫性疾病的新型治療藥物之一，已廣泛應(yīng)用于風濕免疫性疾病合并RSA患者，建議用藥前應(yīng)明確是否存在結(jié)核感染或潛伏感染以及陳舊性結(jié)核病[53]。

【專家建議】

對不明原因的RSA患者，尤其伴有晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等患者酌情進行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等相關(guān)感染指標的檢測。準備接受TNFi治療的患者都應(yīng)在用藥前完善結(jié)核感染T細胞斑點試驗或其他結(jié)核感染檢查，排除結(jié)核潛伏感染以及陳舊性結(jié)核病(推薦級別：IIb類)。

2.8 其他不良因素與男性因素篩查

不良生活習慣及環(huán)境因素會增加RSA發(fā)生率，長期接觸有毒、有害物質(zhì)，以及緊張、焦慮等不良情緒也可影響神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而導致RSA[54]，有研究提示男性精子質(zhì)量包括精子DNA完整性與RSA相關(guān)[55]。盡管多個國內(nèi)外指南和共識未推薦精液和精子DNA完整性檢查，但近年越來越多的數(shù)據(jù)明確其與RSA有一定的相關(guān)性，建議對RSA配偶進行精液質(zhì)量，包括精液常規(guī)、精子形態(tài)學及精子DNA完整性等篩查，并進行前瞻性、多中心統(tǒng)計分析。采集RSA患者病史時，詳細詢問患者及其配偶的生活環(huán)境，生活習慣及心理狀況等[2-3]。

【專家建議】

指導患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露。男性常規(guī)做染色體核型分析，酌情選擇精液常規(guī)、精子形態(tài)及精子DNA完整性檢測(推薦級別：IIb類)。

結(jié)語

對有生育要求的女性出現(xiàn)2次或2次以上流產(chǎn)時，對患者及其配偶進行系統(tǒng)的、全面的流產(chǎn)病因篩查；對于1次自然流產(chǎn)的女性根據(jù)年齡、身體狀況、大孕周死胎病史、基礎(chǔ)疾病、家族遺傳和有結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)，依據(jù)患者意愿酌情選擇相應(yīng)的流產(chǎn)病因檢查項目。根據(jù)檢查結(jié)果做到精準診斷，采取針對性、個體化的備孕措施和精準保胎方案，有助于改善妊娠結(jié)局。由于復發(fā)性流產(chǎn)病因復雜且異質(zhì)性強，臨床表現(xiàn)無特異性，病因檢查循證醫(yī)學依據(jù)不足，部分檢查項目存在爭議，本共識內(nèi)容難免存在不足，期待今后有新的循證醫(yī)學研究證據(jù)對共識進行補充和更新。

參與討論專家(按姓氏漢語拼音排序)：陳建明(武警廣東省總隊醫(yī)院)、陳繼英(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)、陳新萍(南昌大學第一附屬醫(yī)院)、陳雪銀(?？谑袐D幼保健院)、陳曉勇(江西省婦幼保健院)、蔡雁(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院)、董梅(廣東省婦幼保健院)、符免艾(?？谑袐D幼保健院)、付秀虹(漯河市中心醫(yī)院)、高娟(青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院)、郭曉良(婁底市婦幼保健院)、郝桂敏(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)、胡華(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院)、胡嘉(南昌大學第一附屬醫(yī)院)、黃建貞(南昌大學第一附屬醫(yī)院)、何巧花(河南省人民醫(yī)院)、黃筱金(南昌大學第一附屬醫(yī)院)、紀亞忠(同濟大學附屬同濟醫(yī)院)、劉晉英(廣州市天河區(qū)婦幼保健院)、李琳(南昌生殖醫(yī)院)、呂群(四川省人民醫(yī)院)、羅頌平(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院)、劉效群(河北生殖婦產(chǎn)醫(yī)院)、林羿(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院)、林忠(廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院)、牟方祥(蘭州大學第二醫(yī)院)、馬寧(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院)、孟昱時(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院)、寧艷(深圳市婦幼保健院)、宋志琴(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心)、宋朝暉(貴陽市第一人民醫(yī)院)、譚麗(鄭州大學第二附屬醫(yī)院)、陶濤(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院白云分院)、田秀娟(三亞市婦幼保健院)、王彩霞(武警廣東省總隊醫(yī)院)、王芳(廣東省婦幼保健院)、王芳(蘭州大學第二醫(yī)院)、王慧霞(河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院)、王凌(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、汪麗萍(深圳市第二人民醫(yī)院)、萬麗琴(廣州市海珠區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)、王利權(quán)(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)、王萍(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院)、汪燕(廈門大學附屬第一醫(yī)院)、王明玉(華西達州婦女兒童醫(yī)院)、徐成康(中山大學第一附屬醫(yī)院)、許春艷(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)、徐競(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、徐瑞香(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)、易萍(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、張朝暉(保定市第一中心醫(yī)院)、鐘潔(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院)、張璘(北京大學人民醫(yī)院)、鄭鵬生(西安交通大學第一附屬醫(yī)院)、張慶華(陸軍特色醫(yī)學中心)、趙衛(wèi)東(安徽省立醫(yī)院)、張文淼(溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、趙琰(江西省婦幼保健院)

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突