張媛婷，胡宗仁，謝樂，謝瑤，伍大華

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 湖南長沙 410006

VD和AD之間的關(guān)系目前還不明確，在較多患者身上兩病有重疊，導(dǎo)致VD容易被誤診和漏診。且VD的診斷和分類仍然不統(tǒng)一，認(rèn)知障礙與腦血管病理之間關(guān)系亦存在爭議，使得VD的研究進(jìn)展緩慢。目前VD的治療尚無特效藥，臨床上常用藥物有乙酰膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、改善腦代謝劑如吡拉西坦、抗血小板聚集藥物如阿司匹林等。藥物價格較貴，不良反應(yīng)多，易產(chǎn)生耐藥性，單純的西醫(yī)治療不能達(dá)到較好的效果。因此，尋找其他治療手段成為當(dāng)務(wù)之急。

國醫(yī)大師劉祖貽從事臨床近70年，積累了豐富的治療VD的經(jīng)驗(yàn)，并創(chuàng)立了經(jīng)驗(yàn)方滋腎活血方。本研究通過對腎陰虛血瘀型VD患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，從而探討滋腎活血方治療VD的臨床療效，為進(jìn)一步研究滋腎活血方提供研究基礎(chǔ)，為VD的中醫(yī)治療提供新的思路。

資料與方法

1 一般資料

本研究納入2018年12月1日至2019年12月31日湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診及住院部符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的60例VD病人，患者均自愿參與本課題研究。將60名患者隨機(jī)分為中藥組及西藥組，每組30名患者。西藥組一位患者服藥后出現(xiàn)頭暈頭痛，另一位患者服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉伴全身乏力，均予以停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。因此最終納入統(tǒng)計(jì)的病例共58例，中藥組30例，西藥組28例。兩組患者在性別、年齡、病程、既往病史、文化程度方面均無明顯差異（P＞0.05），見表 1-5。

表1 2組性別比較

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第四版（DSM-IV）標(biāo)準(zhǔn)；血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《美國國立神經(jīng)病與卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際會議》（NINDS-AIREN）標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會田金洲等人制定的《血管性癡呆辨證量表》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》內(nèi)與中藥新藥治療老年期癡呆相關(guān)的臨床研究指導(dǎo)原則擬定，腎陰虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥一：智力減退，反應(yīng)遲鈍，腰膝酸軟或腰膝疼痛，頭暈耳鳴，發(fā)槁齒搖；②主癥二：口唇面色晦暗，肢體麻木，頭部刺痛、痛處固定不移；③次癥：潮熱，盜汗，虛汗，五心煩熱，口干舌燥，大便秘結(jié)；④舌脈：舌紅、舌暗紅或瘀斑瘀點(diǎn)，少苔或苔干少津，脈細(xì)或細(xì)澀或細(xì)數(shù)。

具有主癥一2項(xiàng)（智力減退、反應(yīng)遲鈍必備）、主癥二1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，舌脈符合上述，即可診斷為腎陰虛血瘀證。

表2 2 組年齡比較（歲，）

表2 2 組年齡比較（歲，）

組別 例數(shù) 平均年齡 t P中藥組 30 71.00±7.46 0.143 0.887西藥組 28 70.71±7.78_

表3 2組病程比較（年，）

表3 2組病程比較（年，）

組別 例數(shù) 平均病程 t P中藥組 30 2.47±1.10 -0.855 0.396西藥組 28 2.76±1.42

表4 2組文化程度比較

表5 2組既往病史比較

2.3 程度分級標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癡呆評定量表（CDR）將癡呆分為以下5級：0分為無癡呆，0.5分為可疑癡呆，1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆，3分為重度癡呆。

根據(jù)簡明精神狀態(tài)量表（MMSE）評分對癡呆程度進(jìn)行分級：輕度、中度、重度。輕度：文化程度中學(xué)以上20～24分，小學(xué)16～20分，文盲13～17分；中度：文化程度中學(xué)以上16～19分，小學(xué)13～15分，文盲10～12分；重度：文化程度中學(xué)以上≤15分，小學(xué)≤12分，文盲≤9分。

沃爾特·格羅佩斯（Walter Gropius,1883～1969）是 20 世紀(jì)最重要的現(xiàn)代設(shè)計(jì)家、設(shè)計(jì)理論家和設(shè)計(jì)教育的奠基人。他不僅在理論上和在設(shè)計(jì)實(shí)踐中提倡“功能追隨形式”的觀念，而且把現(xiàn)代主義的設(shè)計(jì)觀念從包豪斯帶到了美國，從而影響到全世界。格羅佩斯把“功能追隨形式”設(shè)計(jì)觀念更加明確表達(dá)為“功能第一，形式第二”。

2.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合VD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎陰虛血瘀型癡呆的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；神志清楚，年齡50～80歲，可配合量表測驗(yàn)者；MMSE量表評分提示有認(rèn)知功能障礙且屬于輕中度癡呆；CSDD得分≤8分。HIS表≥7分；CDR評分屬于輕中度癡呆；）4周內(nèi)未服用治療癡呆的藥物；患者具有較好的依從性，自愿簽訂知情同意書。

2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷為AD或其他類型的癡呆；酗酒、抑郁或患有精神性疾病的患者；語言障礙、聽力障礙及無法配合檢查者；資料缺失者，未完成神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)者；CDR評分提示重度癡呆、無癡呆或可疑癡呆者；患有嚴(yán)重內(nèi)臟疾病或嚴(yán)重神經(jīng)功能缺失者。如惡性腫瘤等；合并有嚴(yán)重的心、肝、脾、胃、肺、腎以及造血系統(tǒng)等疾病者；患有嚴(yán)重糖尿病者；患有癲癇、重癥肌無力、青光眼或哮喘者；肝腎功能異常的患者；目前正在參與其他臨床試驗(yàn)者；過敏體質(zhì)者，本藥物有過敏史者。

2.6 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入后未按照規(guī)定服藥，或服用其他促智藥物，予以剔除；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者，應(yīng)終止試驗(yàn)，如療程已超過一半則統(tǒng)計(jì)療效；患者自行退出，未完成藥物服用療程者，視為脫落；依從性差，累計(jì)停藥時間超過4周，予以剔除；藥物試驗(yàn)期間出現(xiàn)癡呆程度加重，予以終止試驗(yàn)，療程若超過一半，則統(tǒng)計(jì)為無效。

3 治療方法

中藥組及西藥組中所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者予以內(nèi)科常規(guī)治療，合并基礎(chǔ)病患者針對性予以降糖、降壓等治療，并予以抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑等預(yù)防卒中的治療。治療期間若出現(xiàn)新發(fā)疾病予以對癥處理。

3.1 中藥組 給予滋腎活血方治療，方劑組成如下：制首烏15g，枸杞子30g，桑椹子30g，五味子5g，丹參30g，葛根 30g，益智仁 10g，石菖蒲 10g，郁金 10g，遠(yuǎn)志 10g，全蝎 3g，山楂 15g。用法：1劑 /d，水煎，煎取200mL，早晚分服，湯藥每周至少服用5d，4周1療程，治療3個療程。

3.2 西藥組 予鹽酸多奈哌齊片（衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司制造，國藥準(zhǔn)字H20050978）用法：5mg po qd。4周為1個療程，兩組均治療3療程。兩組在治療期間，除伴有糖尿病、高血壓或合并有感染類疾病患者可予以控制血糖、降壓、抗感染等藥物外，不使用其他具有益智、改善學(xué)習(xí)記憶能力、擴(kuò)張腦血管、改善腦循環(huán)、促進(jìn)腦代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能等作用的藥物。

4 觀察指標(biāo)

4.1 一般項(xiàng)目 基本生命體征檢查：呼吸、心率、血壓、脈搏等。所有患者均于用藥前及用藥結(jié)束后查血常規(guī)、糞常規(guī)+隱血試驗(yàn)、尿常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖等，隨時記錄用藥試驗(yàn)期間發(fā)生的不良反應(yīng)及不良事件，以及采取的相應(yīng)措施及轉(zhuǎn)歸。收集一般資料如姓名、性別、年齡、住址、文化程度、用藥史和既往史等。

4.2 臨床療效觀測 MMSE評分主要用來檢測被測者的記憶力、計(jì)算力、語言重復(fù)能力、定向力、命名、理解能力、執(zhí)行能力、閱讀能力、書寫能力等。ADL評分用來評價老年人日常生活能力的量表。依據(jù)腎陰虛血瘀證的癥狀量化評分量表，記錄患者臨床證候評分。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，如果檢驗(yàn)結(jié)果P均＞0.05，則認(rèn)為數(shù)據(jù)符合正態(tài)性和方差齊性，進(jìn)行Independent-Samples T檢驗(yàn)；如果檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05，則認(rèn)為數(shù)據(jù)不符合正態(tài)性和/或方差齊性，進(jìn)行Independent-Samples Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類資料用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05，則認(rèn)為兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療前評分比較

治療前兩組CDR、MMSE、ADL以及中醫(yī)證候評分均無顯著差異（P＞0.05），見表6-7。

表6 治療前CDR分級比較

表7 治療前評分

2 治療前后分差比較

治療12周后，MMSE前后評分差，中藥組有高于西藥組的趨勢（P=0.061）；ADL前后評分差，中藥組有高于西藥組的趨勢（P=0.077）；中醫(yī)證候前后評分差，中藥組顯著高于西藥組（P＜0.01）。表8。

表8 治療12周后各評分的前后評分差

3 藥物安全性

兩組患者在治療前后均進(jìn)行了血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查，均未出現(xiàn)與本研究相關(guān)的明顯異常改變。中藥組一位患者服藥后出現(xiàn)胃部不適，但仍可堅(jiān)持治療，囑患者餐后服藥后癥狀消失，中藥組其余患者用藥期間未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；西藥組中有一位患者服藥后出現(xiàn)頭暈頭痛，一位患者服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉伴全身乏力，停藥后癥狀均好轉(zhuǎn)。

討 論

治療12周后，兩組MMSE評分均有改善，中藥組和西藥組MMSE評分前后差分別為（3.93±2.02）、（2.96±1.48），中藥組有優(yōu)于西藥組的趨勢，但兩組比較尚無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061）；兩組ADL評分均有改善，中藥組和西藥組ADL評分前后差分別為（7.43±4.45）、（6.04±3.17），中藥組有優(yōu)于西藥組的趨勢，但兩組比較尚無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.077）；兩組中醫(yī)證候評分均有改善，中藥組和西藥組中醫(yī)證候評分前后差分別為（17.53±5.89）、（9.68±6.15），中藥組顯著優(yōu)于西藥組（P＜0.01）。

腎虛血瘀是VD的基本病機(jī)，腎虛為VD之本，血瘀為VD之標(biāo)，兩者互為因果，VD的主要證候?yàn)槟I虛血瘀證。腎精充足則上通于腦，腎虛于下則髓海虧于上，腎精充足化生腦髓是腦神之用的重要保證，而瘀血是VD的關(guān)鍵致病因素。故VD為本虛標(biāo)實(shí)之病，補(bǔ)腎活血法為VD的治療大法。

國醫(yī)大師劉祖貽從事臨床近70年，積累了豐富的治療癡呆的經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了經(jīng)驗(yàn)方滋腎活血方：制首烏15g，枸杞子 30g，桑椹子 30g，五味子 5g，丹參 30g，葛根 30g，益智仁 10g，石菖蒲 10g，郁金 10g，遠(yuǎn)志 10g，全蝎3g，山楂15g。功用：滋腎補(bǔ)髓，活血通絡(luò)，主治腎陰虧虛、瘀血阻竅型癡呆。滋腎活血方君藥為制首烏、枸杞子，臣藥為桑椹、益智仁，佐藥為遠(yuǎn)志、石菖蒲、丹參、葛根、全蝎、五味子，使藥為郁金、山楂。以上諸藥配合，從而達(dá)到滋腎益肝補(bǔ)髓、活血化瘀開竅、益智健腦通絡(luò)之效。滋腎活血方的處方特色：標(biāo)本兼治，滋腎必補(bǔ)肝，肝腎腦同治，通補(bǔ)結(jié)合，補(bǔ)而不滯，陽中求陰。

綜上所述，滋腎活血方治療VD安全性較高。滋腎活血方和鹽酸多奈哌齊片均能改善腎陰虛血瘀型VD患者認(rèn)知功能、日常生活能力、中醫(yī)證候評分，且滋腎活血方在改善中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于鹽酸多奈哌齊片。