蘇啟后，周德生，涂海軍，雷洺，劉利娟，陳瑤，李中，蔣偉，黃辛迪，高曉峰

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

3 湖南大學(xué)生物學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所 湖南長沙 410006

4 湖南中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計教研室 湖南長沙 410208

腦梗死又稱缺血性中風(fēng)、缺血性卒中。本病系由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，致使相應(yīng)供血區(qū)域腦部組織出現(xiàn)不同程度的缺氧、缺血、壞死和軟化，進而產(chǎn)生臨床上對應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。高發(fā)病率、死亡率、致殘率及復(fù)發(fā)率是我國缺血性卒中患者顯著的患病特點。我國卒中患者已超過千萬，其中約 70%為缺血性卒中患者，每年新發(fā)病例約240萬，患病率達2.37%，而且隨著年齡增加而增高，每年因卒中死亡的人數(shù)也多達110萬[1]。因此，識別影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，尤其是在早期識別不良預(yù)后的風(fēng)險概率，對改善患者臨床預(yù)后有重要意義[2]。造成缺血性卒中的原因有多種，腦血管病領(lǐng)域已經(jīng)在不斷研究深入探討缺血性卒中風(fēng)險的多種危險因素，在全球范圍內(nèi)進行的INTERSTROKE研究結(jié)果顯示，缺血性卒中風(fēng)險中風(fēng)的91.5%可歸咎于10個簡單的危險因素，它們依次是高血壓病、吸煙、腰臀比過大、飲食不當、缺乏體育鍛煉、糖尿病、過量飲酒、過度的精神壓力及抑郁、有基礎(chǔ)心臟疾病和高脂血癥[3，4]，如果僅選用其中一項指標來評價其危險性和轉(zhuǎn)歸，怕有失偏頗，不能較完整的反應(yīng)整個機體的綜合情況。如果分別對每一指標進行評價，再綜合各指標評價的結(jié)論，往往會遇到各指標評價的結(jié)論不一致，甚至相互沖突，難以做出綜合結(jié)論。主成分分析是通過對相關(guān)數(shù)據(jù)的處理集合成少數(shù)幾個綜合性指標，使其復(fù)雜變量簡易化，本研究選取常觸及到的體檢實驗數(shù)據(jù)指標（體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、膽固醇、血尿酸）作為研究因素，采用主成分分析和綜合得分模型，通過對相關(guān)數(shù)據(jù)的處理集合成少數(shù)幾個綜合性指標，化繁為簡，在綜合評價原始數(shù)據(jù)的同時力保原始數(shù)據(jù)的準確性、有效性。

資料和方法

1 診斷標準

1.1 西醫(yī)診斷標準 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]的急性缺血性腦卒中診斷標準。

1.2 中醫(yī)診斷 符合國家中醫(yī)管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評定標準（試行）》[6]。

2 入組標準

2.1 納入標準 患者首次發(fā)病至就診的時間＜7d；為住院觀察患者；資料完整；診斷結(jié)果符合上述西醫(yī)診斷標準以及中醫(yī)的相關(guān)診斷標準。

2.2 排除標準 發(fā)病7d以上的缺血性中風(fēng)病；短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損（RIND）；出血性梗死；腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血；檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、血液病、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥、腦動脈炎、顱內(nèi)血管畸形、顱外動靜脈疾病及其它原因不明等引起的中風(fēng)病患者；缺乏急診科或入院后體檢指標數(shù)據(jù)，嚴重的心、肺、肝、腎功能不全。

3 一般資料

項目編制了紙質(zhì)問卷“湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦梗死急性期中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化與推廣研究臨床觀察表”，對2017年9月—2018年10月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科住院患者，符合腦梗死急性期診斷標準、納入標準的病例，共收集386例。剔除數(shù)據(jù)不全的病例，實際參與分析的病例總數(shù)為330例，占病例總數(shù)的85.5%。

4 研究方法

收集所有患者的相關(guān)臨床資料，收集納入患者詳細的臨床資料，擇取患者體檢指標：收縮壓、舒張壓、血尿酸、體重指數(shù)、血糖、甘油三酯、血糖、膽固醇，應(yīng)用SPSS25.0軟件分析數(shù)據(jù)，采用主成分分析法，根據(jù)主成分得分和對應(yīng)的權(quán)重線性加權(quán)求和得到主成分的綜合得分模型。

結(jié)果與分析

1 適用性檢驗

主成分分析適用性檢驗結(jié)果：取樣適切性量數(shù)（KMO）＞0.5，變量間存在相關(guān)性。巴特利特檢驗P＜0.001，說明體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、膽固醇、血尿酸7個指標不獨立，可采用主成分分析。見表1

表1 KMO和巴特利特檢驗

2 主成分數(shù)目

主成分數(shù)目的確定主要依據(jù)實際的需要，根據(jù)特征值≥1的數(shù)量來決定保留多少個主成分，碎石圖是成分與特征值關(guān)系的表達，橫坐標代表成分，縱坐標代表特征值，斜率越陡峭所包含的信息就越多。結(jié)合數(shù)據(jù)情況和碎石圖（見圖1）綜合考慮，以特征值≥1 （見表2）為標準確定主成分數(shù)量，剔除主成分第一列特征值小于1的因子，可提取主成分3個。第一主成分的方差貢獻率是24.918%，第二主成分的方差貢獻率為是17.080%，第三主成分的方差貢獻率為15.675%，這3個主成分的累積方差貢獻率為57.674%。以這3個主成分代替原來指標，可以概括原指標所包含信息的57.674%。

圖1 碎石

表2 總方差解釋

依據(jù)統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)合本課題實際情況，選取旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣（見表3）載荷絕對值較大的變量作為主要成分的組成，共組成了 3 個新因子；一列一列的看，每列數(shù)值較大的組成新因子；數(shù)值越大，原始因素與因子越相關(guān)。

表3 旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

3 主成分因子命名

依據(jù)旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣，并根據(jù)主成分對總方差的貢獻率，并結(jié)合因子荷載，組成3個新因子，按載荷絕對值由大到小排列各主成分的原變量（見表4）。成分1中主要解釋了收縮壓、舒張壓，可組成新因子1，這兩個變量主要是與血壓相關(guān)，可命名為血壓。成分2中主要解釋了血尿酸、體重指數(shù)、血糖，因血糖為負數(shù)，與此因子中的其他原始因子為負相關(guān)，共同組成了新因子2，因這個因子命名比較困難，故不予命名；成分3中甘油三酯、血糖、膽固醇，可組成新因子3。

表4 各因子成分匯總

4 主成分得分矩陣

主成分是原始7個變量的線性組合，因子載荷矩陣中每一個主成分，作為原來變量線性組合的系數(shù)。以 X1，X2……X7分別表示原先7個變量，F(xiàn)1，F(xiàn)2，F(xiàn)3 表示新的主成分，ZX1、ZX2、ZX3、ZX4、ZX5、ZX6、ZX7為原始變量的標化值。據(jù)成分得分系數(shù)矩陣（見表5）寫出3個主成分的表達式： F1=0.029ZX1+0.509ZX2+0.504ZX3+0.163ZX4+0.115 ZX5-0.002ZX6+0.138ZX7；F2=0.481ZX1-0.100ZX2-0.106ZX3-0.108ZX4+0.379ZX5+0.451ZX6+0.474ZX7；F3=-0.120ZX1-0.199ZX2-0.103ZX3+0.699ZX4+0.49 9ZX5+0.238ZX6-0.353ZX7。

表5 主成分原始變量系數(shù)矩陣

5 主成分新因子綜合得分和綜合排名

根據(jù)主成分得分和對應(yīng)的權(quán)重線性加權(quán)求和得到主成分的綜合得分模型：F總= 24.918/57.674×F1+17.08/57.674×F2+15.675/57.674×F3。根據(jù)各主成分的函數(shù)表達式計算出330名患者各主成分得分值及排序結(jié)果，然后再以主成分綜合得分模型計算出330名患者的綜合得分和綜合排名，據(jù)此繪制折線圖（見圖 2）。

圖2 330名患者數(shù)據(jù)綜合得分折線

討 論

1 腦梗死急性期主要影響因素

主成分分析法就是對相關(guān)數(shù)據(jù)進行標準化處理，并求出數(shù)據(jù)的相關(guān)系數(shù)矩陣及其特征值、特征向量和貢獻率。根據(jù)累積貢獻率和特征值大小并結(jié)合專業(yè)知識確定主成分的個數(shù)。以少數(shù)幾個綜合性指標，綜合評價原始數(shù)據(jù)。貢獻率的意義主要表明對應(yīng)的主成分指標綜合概括原始指標的能力，貢獻率越大說明概括能力越強；歸結(jié)于底，主成分分析是對變量共性的提取，它與變量間的相關(guān)系數(shù)有關(guān)。所以從旋轉(zhuǎn)后的主成分載荷系數(shù)矩陣中（表5）可以看出，收縮壓（0.905）、舒張壓（0.895）在第一主成分中有較大的負荷，且第一主成分對綜合得分的貢獻率最大，為24.918%。且兩者的負荷在第一主成分中十分接近，故收縮壓、舒張壓作為影響最大的第一主成分的因素，表明血壓可能與急性缺血性腦梗死急性發(fā)作具有密切相關(guān)性。血壓也可能是體檢指標中影響急性缺血性腦梗死中最大的影響因素。第二主成分對綜合得分影響為17.080%，血尿酸（0.704）、體重指數(shù)（0.558）、血糖（-0.494）這3個因素上具有較大的系數(shù)，進一步驗證體檢指標中與腦梗死急性期發(fā)生的相關(guān)性因子，而血尿酸在第二主成分中系數(shù)最高，說明其是影響最大的第二主成分的因素。但其貢獻率較第一主成分低，進一步說明了與腦梗死急性期的發(fā)生相關(guān)體檢指標中的收縮壓、舒張壓是其主要影響因素。第三主成分對綜合得分的貢獻率為15.675%，其中甘油三酯（0.684）血糖（0.634）膽固醇（0.493），其中甘油三酯、血糖所占系數(shù)大，說明甘油三酯、血糖是第三主成分中的主要影響因子。綜上所述體檢指標中血壓、血尿酸、甘油三酯、血糖可能是腦梗死急性期最重要的影響因素，而其中血壓可能是影響腦梗死急性期預(yù)后與轉(zhuǎn)歸最大的相關(guān)因素。

2 因子影響結(jié)果

根據(jù)各主成分的函數(shù)表達式計算體檢指標中各主成分得分值及排序結(jié)果，然后再以主成分綜合得分模型計算出330名患者的綜合得分和排名。在綜合得分排序情況中（圖2），排名在前的基本為3種主成分得分也都比較靠前或其單項主成分得分過高，因其過高新因子為腦梗死急性期的危險因素，故得分越高可能其腦梗死急性期的危險程度越高，其預(yù)后可能也越差，但是，得分越低，也并不代表其預(yù)后就越好，血壓偏低后果、血尿酸偏低、血脂偏低、血糖偏低等等，都會造成一系列的問題。有研究顯示高血壓可能是有益的，也可能是有害的，這取決于缺血性中風(fēng)后的灌注狀態(tài)，而血壓的水平變化對腦灌注壓有直接影響[7]；當腦梗死急性期時，過高血壓導(dǎo)致過高灌注壓導(dǎo)致梗死組織水腫的進一步加重，以及促進出血性轉(zhuǎn)化；而低血壓致過低灌注壓，則會造成梗死范圍擴大[8-9]，故其機制可能是通過腦血流灌注影響梗死病灶演變、側(cè)支循環(huán)，最終誘發(fā)神經(jīng)功能缺損，從而影響其預(yù)后轉(zhuǎn)歸。但不管如何，高血壓仍是迄今為止最重要的可改變的卒中危險因素[10]，2018年中國急性缺血性腦卒中指南中指出盡管目前針對卒中后早期是否應(yīng)該立即降壓、降壓目標值、卒中后何時開始恢復(fù)原用降壓藥及降壓藥物的選擇等問題的研究進展不多，尚缺乏充分可靠的研究證據(jù)，但依然給出了某些情況下需要血壓控制[11]。SUA（血尿酸）水平與動脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，其是腦梗死的一個重要風(fēng)險因素[12]。有多數(shù)研究指出SUA是急性腦梗死的獨立危險因素，其與急性腦梗死的病情嚴重程度呈正相關(guān)，有研究證實高SUA可間接激活血小板功能，引起凝血級聯(lián)反應(yīng)，如血小板黏附和血管舒縮功能失調(diào)，從而加重急性腦梗死的病情[13]。但尿酸又可作為一種強有效的內(nèi)源性抗氧化劑，能保護細胞外超氧化物歧化酶，可清除氧自由基，對腦神經(jīng)具有保護作用，因而過低可能會導(dǎo)致此項功能的減弱，從而影響預(yù)后。因此，對于急性腦梗死患者，臨床醫(yī)師應(yīng)重視SUA的檢測，積極控制其水平，定期檢測，以免影響疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[14]。血脂異常會增加缺血性中風(fēng)的風(fēng)險，血脂中的主要成分如TG水平與急性腦梗死預(yù)后密切相關(guān)，眾所周知，高血脂能引起動脈粥樣硬化、血栓形成、硬化后血管破裂，其有腦梗死密切相關(guān)，而TG作為血脂中的一項，當其過高時也會有相似的影響，如動脈粥樣硬化，管腔的狹窄，引起血液的供應(yīng)不足；血栓的再次脫落，引發(fā)急性缺血性中風(fēng)再中風(fēng)；再如急性期腦小血管破裂，引發(fā)缺血性中風(fēng)出血性轉(zhuǎn)換，從而增加急性缺血性中風(fēng)的嚴重程度[15-17]，也有研究表明，急性腦梗死患者入院時血漿TG水平越低，似乎與更嚴重的中風(fēng)有關(guān)，似乎也能預(yù)測急性缺血性中風(fēng)患者的住院死亡率，其具體機制尚不明確[18]。而正常的TG對于急性腦梗死患者中樞神經(jīng)具有保護作用，其保護作用的機制可能有以下兩種途徑：高膽固醇濃度增加γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的活性，從而減輕興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性；膽固醇可能會阻斷促氧化劑作用，減少自由基損傷[17]，當TG異常時則可能會導(dǎo)致作用機制的紊亂，從而影響神經(jīng)功能的恢復(fù)，故需要將其控制在合理的區(qū)間范圍。此外，有研究表明[19-21]，血糖的高或低都能影響急性腦梗死的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，高血糖影響急性腦梗死的原因可能是由于血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血管再灌注功能下降、血液纖溶系統(tǒng)活性降低、神經(jīng)元自我修復(fù)能力下降，影響了患者臨床治療后的恢復(fù)，加上機體長期處于高血糖狀態(tài)容易誘發(fā)動脈粥樣硬化，降低了血管壁彈性，使患者更容易出現(xiàn)血管破裂后的再出血，導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化[19，21]。而出血性轉(zhuǎn)化是急性缺血性腦卒中的嚴重并發(fā)癥，其治療方法有限，預(yù)后差，而低血糖也被認為是可以通過AHR（急性高血壓反應(yīng)）促進HT（出血性轉(zhuǎn)化），并繼發(fā)于對急性缺血性卒中的交感神經(jīng)-腎反應(yīng)增強[19-20]。

3 綜合得分0分猜想與得分區(qū)間推理設(shè)置

至于各影響因素要控制在何種水平為宜，現(xiàn)今并沒有完全明確的范圍指導(dǎo)。基于此，提出一猜想，當綜合得分處于0時，所有影響因素得分都相互抵消，其所有的影響因素是否也相互作用而對腦梗死急性期患者不產(chǎn)生綜合作用（良性的或惡性的作用），此時機體將不受機體內(nèi)部研究影響因素的作用，使機體處于一種極度穩(wěn)態(tài)，既不使疾病痊愈也不使疾病惡化?；谝陨希痔岢隽硪徊孪耄鐚⑵潋炞C在正常人機體中，建立正常人各項指標綜合得分模型，使其總得分趨向于0時，此時機體處于極度健康穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，既符合中醫(yī)治未病理念也迎合了健康中國理念。當然，這是一種極其理想的狀態(tài)，現(xiàn)實不太可能實現(xiàn)。而且只是猜想，并沒有得到驗證。而腦梗死急性期的預(yù)后轉(zhuǎn)歸良好度，應(yīng)當有一綜合得分衡量區(qū)間，此區(qū)間患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸良好度大體處于同一水平。需要后期對患者后期康復(fù)情況的持續(xù)跟蹤，根據(jù)評分的多少來確定預(yù)后轉(zhuǎn)歸綜合得分區(qū)間設(shè)置的大小。后期得分衡量區(qū)間確定可采用改良的Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）及中醫(yī)病證診斷療效標準（中風(fēng)?。┻M行評分量化，由此主成分綜合得分模型轉(zhuǎn)歸評價的區(qū)間大小建立后，接下來需要進行驗證研究，根據(jù)建立的主成分綜合模型，收集我院腦梗死急性期患者的相關(guān)指標，選擇此7項體檢指標數(shù)據(jù)（體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、膽固醇、血尿酸），將上述指標代入主成分綜合得分模型，求得其各自綜合得分的數(shù)值，追蹤患者后期預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，驗證綜合得分模型得分區(qū)間預(yù)測腦梗死急性期預(yù)后轉(zhuǎn)歸的正確性。如待進一步驗證后此得分模型得分區(qū)間為正確時，是否，反之，臨床中如某腦梗死急性期患者的得分區(qū)間超過或不及此預(yù)測的得分區(qū)間，是否可將其某項新因子主成分綜合得分升高或降低，具體到可將某項具體易操作影響指標進行升高與降低，使其達到轉(zhuǎn)歸與預(yù)后良好的預(yù)測得分區(qū)間，從而改善其預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。

4 臨床預(yù)測模型的整合趨勢

以上影響因素的樣本量及種類選取較少，整體代表性有一定的局限，關(guān)于后續(xù)疾病總體影響因素的選取以及預(yù)測模型的構(gòu)建，我想整合醫(yī)學(xué)能給予我們一定的啟發(fā)，我們可結(jié)合整合醫(yī)學(xué)核心的整合觀、整體觀和醫(yī)學(xué)觀，運用整合的方法全視野、多角度、多因素、立體地、可變地去看待問題、認識問題、分析問題、解決問題，結(jié)合時間健康學(xué)、人間健康學(xué)、空間健康學(xué)，整合整體，選取合適反應(yīng)總體因子，在此基礎(chǔ)上通過對數(shù)據(jù)的整理和分析，進一步找到主成分各新因子最適調(diào)控區(qū)間、綜合整體得分最適區(qū)間，從而改善疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。當然這里有一個合并、交融、取舍、融通和整合的過程[22]。因此，影響因素的選取要動態(tài)地考慮多方面及多樣變化。另外即便是經(jīng)過良好驗證的臨床預(yù)測模型，由于疾病危險因素、未測量的危險因素、治療措施以及治療背景等隨時間變化，模型性能因此下降，即校準度漂移（calibration drift）。因此，臨床預(yù)測模型也需要不斷進化、動態(tài)更新。

展望與不足

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，需進一步開展大樣本多中心的臨床研究。其次，納入的指標數(shù)較少，提取的載荷平方和較低。另外綜合得分模型式的建立是否能以此來綜合，各患者后續(xù)的愈后轉(zhuǎn)歸情況未做持續(xù)跟蹤，未能使其得到驗證等等。雖然主成分綜合得分模型在疾病分析與轉(zhuǎn)歸評價中的研究進展不多，尚缺乏充分可靠的研究證據(jù)，雖有不足，但是研究是一個循序漸進的過程，也是一個完善的過程，望能對相關(guān)研究提供一定思路。