許可

(商丘市中心醫(yī)院 腎病透析科，河南 商丘 476000)

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是指各種慢性腎病的終末階段，早期無明顯癥狀，隨著疾病進展，體內(nèi)毒素不斷聚積，可引起胃腸道不適、皮膚瘙癢、水腫等癥狀，嚴重影響患者生存質(zhì)量[1]。目前，維持性血液透析是治療ESRD的重要手段，通過血液透析或腹膜透析有效清除患者體內(nèi)毒素，延長ESRD患者生命，改善其生存質(zhì)量[2]。但是，仍有部分ESRD患者經(jīng)維持性血液透析治療后腎臟纖維化、腎功能衰竭呈進行性進展，預(yù)后不良。因此，積極探索ESRD透析患者預(yù)后相關(guān)指標具有重要意義。腎臟纖維化是引發(fā)腎臟疾病的原發(fā)病因及繼發(fā)病因，腎臟纖維化加重可導(dǎo)致腎單位全部或絕大部分被破壞，腎功能進行性下降，功能全部或基本喪失，從而導(dǎo)致患者死亡。由此可知，腎臟纖維化與ESRD的進展關(guān)系密切，探索與ESRD患者腎臟纖維化相關(guān)的指標有助于預(yù)測患者預(yù)后，為早期個體化治療方案的制定提供參考。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是一種促纖維化因子，可使成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為成肌纖維細胞，促進細胞外基質(zhì)的合成與沉積，加快腎纖維化進程，加重腎損傷[3]。單核細胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)是一種趨化因子，可通過自分泌或旁分泌方式直接刺激腎小球系膜細胞，上調(diào)TGF-β1表達，加重腎纖維化，導(dǎo)致ESRD進行性加重[4]。血清TGF-β1、MCP-1的異常表達可能與ESRD透析患者預(yù)后有關(guān)，但目前相關(guān)研究較少。鑒于此，本研究觀察不同預(yù)后ESRD患者透析治療前血清TGF-β1、MCP-1表達水平，并進一步分析二者與ESRD透析患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2020年12月在商丘市中心醫(yī)院接受透析治療的110例ESRD患者臨床資料，資料查閱及分析研究經(jīng)患者及其家屬同意。所有患者中男69例，女41例；年齡49～71(59.95±2.69)歲；原發(fā)病慢性腎炎32例，糖尿病腎病47例，高血壓腎病31例。(1)納入標準：①ESRD符合第3版《腎臟病學(xué)》[5]中相關(guān)診斷標準：腎小球濾過率≤15 mL·min-1；②入院前3個月內(nèi)無免疫調(diào)節(jié)劑類藥物使用史；③臨床資料完整，包含本研究所需資料；④在醫(yī)院規(guī)律接受透析治療，透析時間>3個月，且隨訪至治療后1 a。(2)排除標準：①急性腎損傷；②入院前1個月內(nèi)有感染、手術(shù)、創(chuàng)傷史；③顱內(nèi)出血或顱內(nèi)壓升高；④伴有嚴重心肌病變、難治性心力衰竭；⑤隨訪期間失訪。

1.2 預(yù)后評估方法隨訪至ESRD患者透析治療后1 a，根據(jù)患者生存狀況評估預(yù)后，將觀察期間存活的患者納入預(yù)后良好組，將病死的患者納入預(yù)后不良組。

1.3 基線資料收集及血清TGF-β1、MCP-1水平檢測方法(1)基線資料收集方法：查閱所有患者病歷資料，收集患者一般資料，主要內(nèi)容包括患者性別(男/女)、年齡、原發(fā)病(慢性腎炎/糖尿病腎病/高血壓腎病)等。(2)實驗室指標檢測方法：采集患者治療前空腹時肘靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1的速率離心分離10 min，離心半徑為10 cm，取血清于低溫下保存待檢，采用Taffe法測定血清肌酐(serum creatinine，Scr)水平，采用速率法測定血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，以溴甲酚綠法測定血清白蛋白水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定血清TGF-β1、MCP-1水平，試劑盒購自上海江萊生物公司，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行；收集患者24 h尿液標本，以雙縮脲法測定24小時尿蛋白定量，試劑盒均購自合肥萊爾生物科技公司。

2 結(jié)果

2.1 ESRD透析患者預(yù)后情況透析治療后1 a，110例ESRD患者中18例預(yù)后不良，占16.36%。

2.2 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組ESRD患者基線資料及實驗室指標比較預(yù)后不良組患者治療前血清TGF-β1、MCP-1水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組ESRD透析患者基線資料及實驗室指標比較

2.3 血清TGF-β1、MCP-1與ESRD患者預(yù)后關(guān)系的Cox回歸分析將2.2中組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，將ESRD透析患者預(yù)后狀況作為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，進行Cox回歸分析，結(jié)果顯示治療前血清TGF-β1、MCP-1過表達是ESRD透析患者預(yù)后不良的危險因素(OR>0，P<0.05)。見表2。

表2 血清TGF-β1、MCP-1水平與ESRD透析患者預(yù)后關(guān)系的Cox回歸分析

3 討論

維持性血液透析是目前治療ESRD患者的主要手段，可有效清除患者體內(nèi)代謝廢物，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，從而延長患者生存期，改善生存期生活質(zhì)量[6]。但仍有部分ESRD患者經(jīng)維持性血液透析治療后臨床癥狀無明顯改善，短期病死風(fēng)險較高。池小鏗等[7]研究顯示，326例ESRD患者經(jīng)維持性血液透析治療，1 a生存率為83.00%，病死率為17.00%。本研究結(jié)果顯示，110例ESRD透析患者中18例預(yù)后不良，占16.36%，可見ESRD患者即便經(jīng)透析治療，預(yù)后不良的風(fēng)險仍然較高，探索與ESRD透析患者預(yù)后相關(guān)的指標意義重大。

研究指出，腎臟纖維化是各種慢性腎臟病進展至ESRD的共同途徑，通過對腎臟的損傷，可激活腎小球內(nèi)毛細血管內(nèi)皮細胞活性并吸引血液中炎癥細胞浸潤，釋放具有腎毒性的炎癥介質(zhì)，加重腎功能損傷，隨著腎臟纖維化的進行性加重，腎功能會逐漸喪失，最終導(dǎo)致死亡等不良預(yù)后[8]。因此，可從腎臟纖維化方面探索與ESRD透析患者預(yù)后相關(guān)的指標。TGF-β1是TGF-β超家族成員之一，是一種分泌蛋白，廣泛參與體內(nèi)各種病理生理過程，與炎癥、創(chuàng)傷、器官纖維化等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，目前被認為是重要的促纖維化因子。據(jù)報道，TGF-β1在所有類型的腎臟細胞中廣泛表達，在成纖維細胞增殖、上皮細胞轉(zhuǎn)分化及細胞外基質(zhì)合成等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，可加快腎臟纖維化進程[9]。MCP-1是一種趨化因子，主要由非免疫細胞和免疫細胞產(chǎn)生，對巨噬細胞和單核細胞有強烈的趨化作用，可直接引起腎小管周圍巨噬細胞、成纖維細胞大量募集，加重腎臟纖維化。研究指出，MCP-1過表達可導(dǎo)致大量巨噬細胞趨化和激活，引起腎小球巨噬細胞的廣泛浸潤，加快腎臟纖維化進程，增加病死風(fēng)險[10]。推測血清TGF-β1、MCP-1異常表達可能與ESRD透析患者預(yù)后存在一定聯(lián)系。

本研究對比預(yù)后不良與預(yù)后良好的ESRD患者基線資料，并進一步進行Cox回歸分析，結(jié)果顯示治療前血清TGF-β1、MCP-1過表達是ESRD透析患者預(yù)后不良的風(fēng)險因子，證實血清TGF-β1、MCP-1異常表達與ESRD透析患者預(yù)后不良有關(guān)。MCP-1可介導(dǎo)超氧化物陰離子和溶酶體酶釋放，刺激腎小球基底膜細胞過表達TGF-β1，參與內(nèi)皮細胞沉積和損傷，促進成纖維細胞外基質(zhì)合成，從而加重基質(zhì)纖維化和腎血管損傷，加重ESRD病情，導(dǎo)致預(yù)后不良[11]。TGF-β1可減少細胞外基質(zhì)降解酶合成，增加降解酶抑制劑合成，促進細胞外基質(zhì)受體-整合素合成，增加細胞基質(zhì)之間相互作用，從而使細胞外基質(zhì)沉積加劇，加重腎臟纖維化和腎臟損傷，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，增加短期病死風(fēng)險[12]。另外，TGF-β1可與炎癥因子、炎癥細胞產(chǎn)生交互作用，引起強烈的炎癥反應(yīng)，從而加重腎小球硬化與腎臟損傷，最終導(dǎo)致預(yù)后不良。但本研究僅觀察ESRD透析患者治療前血清TGF-β1、MCP-1表達情況，未動態(tài)觀察ESRD患者維持性血液透析治療過程中血清TGF-β1、MCP-1水平變化情況，關(guān)于二者與ESRD透析患者預(yù)后的關(guān)系還需后期進一步研究證實。建議未來可在ESRD患者維持性血液透析治療前檢測其血清TGF-β1、MCP-1表達情況，根據(jù)檢測結(jié)果輔助判斷患者病情，制定個體化治療方案，以進一步改善患者預(yù)后。

綜上所述，治療前血清TGF-β1、MCP-1過表達可能是ESRD患者透析治療后預(yù)后不良的危險因素，早期監(jiān)測二者表達可能對評估患者預(yù)后具有積極意義。