林鵬飛，崔燕

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院 a.呼吸內(nèi)科;b.呼吸及危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 平頂山 467000)

支氣管哮喘為常見疾病，是以慢性氣管炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音等。近年隨著空氣質(zhì)量的下降，其發(fā)病率逐年升高，我國發(fā)病率為0.5%～5%，病死率可達(dá)1.6/10萬～36.7/10萬[1]。相關(guān)研究指出，炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)可參與支氣管哮喘病理、生理過程，且與疾病嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[2]?？扇苄陨L(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)、鈣衛(wèi)蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4，S100A4)在急性胰腺炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病中具有重要作用。本研究選取137例支氣管哮喘患者作為研究對(duì)象，以探討血清sST2、S100A4水平變化與肺功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年11月至2021年4月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院137例支氣管哮喘患者作為觀察組，并選取同期健康體檢者74例作為健康對(duì)照組。觀察組男81例，女56例，年齡 32～58(45.18±6.02)歲，體質(zhì)量指數(shù)20.1～27.4(23.78±1.40)kg·m-2；健康對(duì)照組男44例，女30例，年齡32～59(46.22±5.83)歲，體質(zhì)量指數(shù)20.1～27.4(24.03±1.15)kg·m-2。同時(shí)根據(jù)137例支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重程度將其分為輕度組(40例)、中度組(51例)、重度組(46例)。觀察組、健康對(duì)照組一般資料(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù))相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3](1)氣急、喘息、咳嗽或胸悶反復(fù)發(fā)作，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣，病毒性上呼吸道感染，物理和化學(xué)性刺激，運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；(2)發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)；(3)上述癥狀經(jīng)治療可緩解或自行緩解；(4)排除其他疾病引起的氣急、喘息、咳嗽、胸悶；(5)臨床表現(xiàn)不具典型性者應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)陽性結(jié)果：①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性；③最大呼氣流量日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%。以上符合1～4條或4、5條者可判定為支氣管哮喘。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)病前7 d未使用相關(guān)治療藥物；(2)知情本研究，簽署同意書；(3)認(rèn)知功能正常；(4)血液系統(tǒng)功能正常。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并慢性阻塞性肺疾病；(2)急性感染；(3)肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾??；(4)不能配合研究。

1.3 檢測(cè)方法采集入選者入院時(shí)靜脈血約5 mL，置于抗凝管中，靜置30 min，離心(轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1，時(shí)間10 min，半徑8 cm)，取血清，低溫(-80℃)保存。采用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立7600型)，使用酶聯(lián)免疫吸附法，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書測(cè)定血清sST2、S100A4、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。使用肺功能檢測(cè)儀(德國Power Cube-Body型)測(cè)定入選者第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(forced expiratory volume in one/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(one second forced expiratory volume as a percentage of the expected value，F(xiàn)EV1%pred)。

1.4 觀察指標(biāo)(1)觀察組、健康對(duì)照組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平，肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)。(2)輕度組、中度組、重度組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平、肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)。(3)血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平變化與支氣管哮喘患者肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 觀察組、健康對(duì)照組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平及肺功能與健康對(duì)照組對(duì)比，觀察組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平較高，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred較低(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組、健康對(duì)照組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平及肺功能對(duì)比

2.2 輕度組、中度組、重度組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平及肺功能輕度組、中度組、重度組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平、肺功能對(duì)比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨病情加重血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平隨之升高，且輕度組<中度組<重度組，相反FEV1/FVC、FEV1%pred隨病情逐漸加重而降低，且輕度組>中度組>重度組高(P<0.05)，見表2。

表2 輕度組、中度組、重度組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平及肺功能對(duì)比

2.3 血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平變化與支氣管哮喘患者肺功能的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平與支氣管哮喘患者FEV1/FVC、FEV1%pred均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 血清sST2、S100A4水平變化與支氣管哮喘患者肺功能的相關(guān)性

3 討論

支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床目前認(rèn)為是環(huán)境因素、遺傳因素共同作用的結(jié)果。支氣管哮喘為慢性氣道炎癥性疾病，雖然病死率隨著臨床治療進(jìn)步而降低，但其在全球的影響力仍不可忽視。積極尋找能評(píng)價(jià)支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，對(duì)臨床早期制定治療方案和實(shí)施干預(yù)具有重要意義。

相關(guān)研究表明，炎癥細(xì)胞因子與支氣管哮喘發(fā)病有關(guān)，監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)變化，有助于病情評(píng)估[4]。S100A4為S100鈣離子結(jié)合蛋白家族成員之一，具有細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成等作用，還可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)多種促炎因子表達(dá)水平；sST2為Toll樣/IL-1受體超家族成員之一，也是白介素-33(interleukin-33，IL-33)的誘騙受體，通過競(jìng)爭(zhēng)性與IL-33結(jié)合，可阻斷IL-33/ST2 L信號(hào)通路，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，但回顧既往研究，學(xué)者對(duì)其與支氣管哮喘的分析較少。同時(shí)，近年相關(guān)研究顯示，生長(zhǎng)因子bFGF、EGF、VEGF在支氣管哮喘發(fā)生、發(fā)展、氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用，其主要與生長(zhǎng)因子通過呼吸道炎性變化引起血管通透性增加、氣道黏膜組織水腫而引起的氣道壁增厚，誘導(dǎo)血管新生，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重構(gòu)，造成呼吸道形成不可逆的通氣功能受限有關(guān)[5]。bFGF與氣道重塑有關(guān)，其在血管形成、組織再生、組織修復(fù)、外傷愈合、神經(jīng)組織生長(zhǎng)及發(fā)育等過程中發(fā)揮重要作用。VEGF在呼吸道疾病中具有重要作用，其能增加呼吸道黏膜、黏膜下血管床通透性，導(dǎo)致氣道壁增厚。EGF及其受體在呼吸道上皮組織以及支氣管上皮組織、腺體、平滑肌中廣泛表達(dá)，通過直接作用于氣道平滑肌組織，能促使其過度增生，從而引起氣道重構(gòu)。同時(shí)，激活的EGF受體與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體激酶能引起氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞異常增殖。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平均較健康對(duì)照組高，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred較健康對(duì)照組低，表明支氣管哮喘患者血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平存在異常表達(dá)的現(xiàn)象，且其肺功能發(fā)生改變。分析原因在于：支氣管哮喘患者存在氣道炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、效應(yīng)性T細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致S100A4水平增加；支氣管哮喘患者機(jī)體內(nèi)Th2細(xì)胞因子、促炎因子表達(dá)水平較高，而以上因子可通過刺激支氣管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡細(xì)胞等分泌sST2，從而導(dǎo)致其水平升高[5-7]。同時(shí)，本研究還顯示，輕度組、中度組、重度組血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平及肺功能存在差異，隨病情加重血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平隨之升高，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred隨病情逐漸加重而降低，表明隨著支氣管哮喘患者病情程度的加重，血清sST2、S100A4水平逐漸呈高表達(dá)，而肺功能逐漸降低。另外，S100A4還能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子2等細(xì)胞因子，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[8]。在機(jī)體sST2水平升高后，其競(jìng)爭(zhēng)IL-33結(jié)合位點(diǎn)，可引起Th1/Th2失衡，導(dǎo)致免疫功能、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平紊亂，從而加重病情。

肺功能為臨床評(píng)價(jià)支氣管哮喘患者病情程度的重要指標(biāo)之一。本研究進(jìn)一步行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平與支氣管哮喘患者FEV1/FVC、FEV1%pred均呈負(fù)相關(guān)，提示支氣管哮喘患者血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平變化與肺功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。但本研究也存在不足之處，如樣本量有限，且未能動(dòng)態(tài)測(cè)定血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平變化情況，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚，今后尚需進(jìn)一步深入探討以上因子在支氣管哮喘患者病理生理過程中的具體機(jī)制。

綜上，支氣管哮喘患者血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平存在異常表達(dá)的現(xiàn)象，且隨著患者病情程度加重，血清sST2、S100A4、bFGF、EGF、VEGF水平逐漸升高，并與肺功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，故本研究認(rèn)為其可作為診斷支氣管哮喘的標(biāo)志物。