唐奭麒，龔海燕，林佳釧，王平

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 超聲科，廣東 廣州 510630；2.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院 超聲科，廣東 佛山 528300)

絨毛膜下血腫為子宮壁滋養(yǎng)細(xì)胞部分脫離引起的絨毛膜下出血，血液積聚在絨毛膜與底蛻膜之間形成血腫。絨毛膜下血腫通常在前3個(gè)月超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，報(bào)道的發(fā)病率差異較大，為0.46%～39.5%[1-4]。子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在蛻膜化的過(guò)程中經(jīng)歷了形態(tài)和細(xì)胞功能轉(zhuǎn)變。在妊娠期間，來(lái)自黃體和胎盤的孕酮增加，將子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化為利于胎兒著床和生長(zhǎng)的蛻膜細(xì)胞，便于為著床做準(zhǔn)備，胚胎植入失敗已被確定為流產(chǎn)的主要原因。最近的薈萃分析表明，移植期間子宮內(nèi)膜基底層的創(chuàng)傷可能導(dǎo)致植入失敗[2]。即使確定妊娠，陰道出血和絨毛膜下血腫也會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。凝血酶的生成在這些并發(fā)癥的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，凝血酶原在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中被蛋白水解形成凝血酶，最終導(dǎo)致失血量減少[5]。Hackney等[6]研究認(rèn)為，足月胎盤炎癥病變和血栓性病變的發(fā)展可能與妊娠早期較低水平的凝血酶抑制劑復(fù)合物有關(guān)。凝血酶在子宮內(nèi)膜蛻膜化過(guò)程中改變了內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化[7]。子宮內(nèi)出血和凝血酶的產(chǎn)生會(huì)加重白細(xì)胞外滲，進(jìn)而破壞早孕期母體子宮內(nèi)膜對(duì)妊娠的支持和蛻膜化的基態(tài)平衡?；谏鲜鲅芯?，早孕期內(nèi)膜的變化與凝血功能之間的聯(lián)系值得臨床探討。雖然目前臨床對(duì)絨毛膜下血腫的處理經(jīng)驗(yàn)已成熟，但仍缺乏明確指南和可應(yīng)用于評(píng)估早孕期絨毛膜下血腫預(yù)后的特異性指標(biāo)。故本研究將臨床常用的血小板、凝血功能和生殖激素作為觀察指標(biāo)，探討其與早孕絨毛膜下血腫孕婦預(yù)后的關(guān)系，以便為更有效地評(píng)估早孕期絨毛膜下血腫孕婦的病情及為更準(zhǔn)確的臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年10月于廣州市番禺區(qū)婦幼保健院B超確診的236例宮內(nèi)早孕并絨毛膜下血腫患者作為觀察組。按妊娠結(jié)局將觀察組患者分為A組(104例正常分娩者)和B組(132例流產(chǎn)者)。觀察組孕周為8～14周，年齡20～39(29.85±5.19)歲。選取同期健康的正常分娩孕婦206例作為對(duì)照組。對(duì)照組年齡20～39(30.25±4.85)歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮內(nèi)妊娠；②早孕時(shí)有血小板、凝血功能以及生殖激素檢測(cè)結(jié)果；③有完整的產(chǎn)前檢查資料。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖輔助技術(shù)妊娠、多胎妊娠；②合并血液系統(tǒng)疾??；③有出血性疾病史；④嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；⑤妊娠合并癥；⑥宮頸功能不全、子宮畸形、習(xí)慣性流產(chǎn)、卵巢腫瘤。

1.2 檢測(cè)方法受試早孕孕婦均于晨起空腹采取靜脈血，通過(guò)全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)水平。采用ACS180SE全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)。采用XE-5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板。所有操作均嚴(yán)格參照檢測(cè)儀器及說(shuō)明書進(jìn)行，所有檢測(cè)結(jié)果均由醫(yī)院檢驗(yàn)科提供。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組血小板、凝血功能和生殖激素指標(biāo)比較兩組血小板水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組PT、APTT、TT較對(duì)照組長(zhǎng)，F(xiàn)ib、hCG水平較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 觀察組和對(duì)照組血小板、凝血功能和生殖激素指標(biāo)水平比較[M(P25，P75)]

2.2 A組與B組血小板、凝血功能和生殖激素指標(biāo)比較兩組血小板、PT、APTT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與A組比較，B組TT較長(zhǎng)，F(xiàn)ib、hCG水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 A組與B組血小板、凝血功能和生殖激素指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

3 討論

絨毛膜下血腫是早孕期臨床常見(jiàn)的疾病之一。絨毛膜下血腫的診斷主要借助超聲檢查來(lái)完成。自1981年Mantoni等[8]首次報(bào)道絨毛膜下血腫以來(lái)，關(guān)于絨毛膜下血腫的臨床數(shù)據(jù)(血腫大小與位置、血腫持續(xù)時(shí)間、是否存在陰道出血)與預(yù)后的關(guān)系的爭(zhēng)議性較大[4,9-10]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于絨毛膜與妊娠結(jié)局的研究結(jié)果尚無(wú)統(tǒng)一的定論。Heller等[11]認(rèn)為基于妊娠囊大小的主觀血腫大小與孕早期妊娠結(jié)局的相關(guān)性最大。近期研究?jī)A向于認(rèn)為早孕期絨毛膜下血腫與早孕期流產(chǎn)沒(méi)有聯(lián)系，但是早孕期絨毛膜下血腫增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

目前有關(guān)絨毛膜下血腫的病因和發(fā)生機(jī)制尚不明確。絨毛膜下血腫患者的凝血機(jī)制備受關(guān)注。Heller等[14]報(bào)告了3例存在母親血栓形成傾向的絨毛膜下血腫，提示絨毛膜下血腫的潛在病因可能與母體循環(huán)中的高凝性有關(guān)。Nazzaro等[15]報(bào)道了1例因ⅩⅢ因子缺乏伴發(fā)絨毛膜下血腫的病例，該患者因ⅩⅢ因子缺乏有血栓形成傾向。絨毛膜下血腫可能與異常的凝血功能有關(guān)。Elovitz等[16]報(bào)道凝血酶是一種有效的子宮收縮劑，其在子宮內(nèi)膜的作用是由細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的。在子宮內(nèi)出血的情況下，凝血酶的生理重要性似乎與其在刺激子宮收縮中的潛在作用有關(guān)。Lockwood等[17]研究認(rèn)為妊娠期間蛻膜中過(guò)多的凝血酶生成與胎膜早破有關(guān)。相反，與蛻膜表達(dá)不足有關(guān)的疾病(黃體功能不足、胎盤植入)與出血有關(guān)。蛻膜細(xì)胞衍生的凝血酶的過(guò)度表達(dá)促進(jìn)異常血管的生成和血管維持，從而導(dǎo)致異常子宮出血。隨著自然流產(chǎn)相關(guān)研究的深入探討，血栓形成傾向所引起的自然流產(chǎn)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。對(duì)于早孕期絨毛膜下血腫的孕婦，臨床研究探討凝血功能與該類孕婦妊娠預(yù)后顯得尤為關(guān)鍵。

妊娠需要強(qiáng)大的止血能力，以防止絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞蛻膜化及子宮內(nèi)膜侵入，避免螺旋動(dòng)脈的改變和產(chǎn)后出血。妊娠女性會(huì)隨著孕周的增加發(fā)生不同的生理變化[18]。凝血異常是正常凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失衡的結(jié)果，為動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。如果早孕期絨毛膜下血腫的孕婦失去該動(dòng)態(tài)平衡，如抗凝因子的結(jié)構(gòu)異?；驕p少，凝血因子水平的活化或增高，可導(dǎo)致胎盤組織內(nèi)纖維蛋白沉積和血栓形成，從而導(dǎo)致母胎界面血管和微血管內(nèi)血栓發(fā)生，從而導(dǎo)致流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等病理妊娠發(fā)生。本研究納入236例于妊娠早期出現(xiàn)絨毛膜下血腫的孕婦作為觀察組，并按照觀察組內(nèi)的不同妊娠結(jié)局分為A組與B組，并選取同期正常妊娠婦女為對(duì)照組，研究人群均為妊娠婦女，可減少研究人群差異所引起的誤差。在排除遺傳、生殖技術(shù)、嚴(yán)重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病和先天凝血功能異常等因素后，本研究結(jié)果顯示，早孕絨毛膜下血腫患者的PT、APTT、TT長(zhǎng)于正常孕婦，而Fib水平低于正常孕婦。這提示絨毛膜下血腫患者的凝血功能較正常孕婦差。通過(guò)比較A組與B組的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，絨毛膜下血腫孕婦的凝血功能越差，預(yù)后也越差。本研究并未發(fā)現(xiàn)血小板檢測(cè)對(duì)于絨毛膜下血腫病情的評(píng)估有意義。

hCG為孕婦胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌的，可刺激黃體分泌孕激素，不僅為反映滋養(yǎng)細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，而且可維持早孕期黃體功能[19]。hCG對(duì)孕早期胎盤形成及胎兒的發(fā)育起著關(guān)鍵性作用。本研究結(jié)果顯示，絨毛膜下血腫患者的hCG水平比正常妊娠者低。這提示hCG水平對(duì)絨毛膜下血腫有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。與A組比較，B組hCG水平較低，表明早孕絨毛膜下血腫患者的hCG水平越低，流產(chǎn)的可能性越高，預(yù)后也越差，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[20]相似。然而目前尚不明確絨毛膜下血腫與hCG的因果機(jī)制關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。

本研究具有一定的局限性：為回顧性分析，樣本數(shù)量有待擴(kuò)充，采集血液時(shí)對(duì)具體孕周未做嚴(yán)格定義(本研究均僅限為早孕)。需要更大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探討并增加觀察指標(biāo)。本研究所用數(shù)據(jù)多為患者一次采集的血液樣本，未能進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢查。如果條件允許隨訪觀察，可以動(dòng)態(tài)觀察早孕期絨毛膜下血腫孕婦的預(yù)后與相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)系。

早孕絨毛膜下血腫孕婦凝血功能相對(duì)較差且hCG水平低于正常早孕婦女，PT、APTT、TT、Fib和hCG水平可為早孕期絨毛膜下血腫患者病情監(jiān)測(cè)提供重要信息。凝血功能檢查可作為常規(guī)絨毛膜下血腫患者產(chǎn)檢的項(xiàng)目之一。hCG、TT、Fib可被作為預(yù)測(cè)早孕絨毛膜下血腫孕婦妊娠結(jié)局的指標(biāo)。