龐文沖，陳金玲，司徒敏婷，龐舒嫻

(陽江市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，廣東 陽江 529500)

腦血管病為導(dǎo)致人類死亡的三大病因之一，我國目前老齡化越來越嚴(yán)重，腦血管病發(fā)病率持續(xù)上升，腦梗死占腦卒中的60%～80%，有較高的發(fā)病率、致殘率及復(fù)發(fā)率，已上升為人類死亡的第一位病因[1]。腦梗死的機(jī)制比較復(fù)雜，包括血小板激活、動脈粥樣硬化、血栓形成及脂質(zhì)斑塊脫落等，腦梗死治療的重要舉措是及時糾正血液高凝狀態(tài)、抗纖維蛋白與抗血栓[2]。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，抗凝、抗血小板、溶栓等為腦梗死治療的有效方式，其技術(shù)也逐漸趨于成熟，然而并非全部患者均可受益于上述治療，一些患者會發(fā)生藥物抵抗，干擾抗血小板治療效果[3]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，在腦梗死患者中，發(fā)生腦微出血的風(fēng)險較高，特別是亞洲人群[4]。腦微出血患者在接受抗血小板治療時腦梗死急性期內(nèi)腦出血、出血轉(zhuǎn)化的概率不高，腦微出血的風(fēng)險較高[5]。血栓彈力圖最開始主要應(yīng)用于器官移植、肝素類藥物的使用監(jiān)測中，之后部分學(xué)者采用血小板定位圖試驗對抗血小板治療效果、血小板活性進(jìn)行評估，效果較好[6-7]。血栓彈力圖可監(jiān)測血小板聚集、凝血及纖溶等過程，尤其是血小板圖試驗可以準(zhǔn)確、快速地檢測血小板聚集功能，在監(jiān)測抗血小板治療效果方面作用顯著[8]。基于此，本研究回顧性分析88例腦梗死患者的臨床資料，探討血栓彈力圖指導(dǎo)下抗血小板治療腦梗死的效果及腦微出血狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年4月至2021年7月于陽江市人民醫(yī)院治療的88例腦梗死患者的臨床資料。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，根據(jù)TOAST分型屬于大動脈粥樣硬化型；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分不足16分，為輕、中度腦梗死；③新發(fā)腦梗死，第1次發(fā)病，起病到完成影像檢查不超過15 d；④年齡不足80歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性卒中患者長時間服用抗凝劑；②有長期口服抗血小板聚集藥物史；③嚴(yán)重卒中，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分超過16分；④發(fā)病期間經(jīng)阿替普酶溶栓治療。共納入男50例，女38例；年齡39～78(52.47±6.24)歲。采用阿司匹林抗血小板治療7 d后，采用血栓彈力圖對血小板抑制率及有關(guān)參數(shù)進(jìn)行檢測，按照檢測結(jié)果將阿司匹林反應(yīng)低下的患者設(shè)置為A組(23例)，無阿司匹林反應(yīng)低下的患者設(shè)置為B組(65例)。采用氯吡格雷對A組患者持續(xù)抗血小板治療7 d后，再次檢測血小板抑制率，然后依據(jù)阿司匹林血小板抑制率分為良好組(血小板抑制率超過75%)、一般組(血小板抑制率為50%～75%)及無效組(血小板抑制率不足50%)。

1.2 抗血小板治療方法全部患者在開始治療時服用阿司匹林(湖南中南制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H43021055)，每日100 mg，持續(xù)7 d，然后采用血栓彈力圖儀，使用0.5 g·L-1的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)作為誘導(dǎo)劑，對血小板抑制率進(jìn)行檢測。若阿司匹林反應(yīng)低下，就改為口服氯吡格雷(樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123116)，每日75 mg，持續(xù)7 d，而后使用100 μmol·L-1的腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)作為誘導(dǎo)劑對血小板抑制率進(jìn)行檢測。

1.3 血栓彈力圖檢測方法從4 ℃冰箱中取出待檢的血栓彈力圖試劑，恢復(fù)至室溫，于3臺血栓彈力圖儀的6個通道上安裝空白杯，置入0.2 mol·L-1的氯化鈣5、8、15、20、30、65 μL，取高嶺土小管3支，沿管壁倒入顛倒混勻5次的1 mL抗凝全血，等待6 min，然后顛倒混勻3次，把3支小管中的抗凝血置入1個塑料試管中，顛倒混勻2次，之后往加蓋的杯內(nèi)沿杯壁倒入被激活的340 μL抗凝全血，測定血栓彈力圖。

1.4 血栓彈力圖參數(shù)(1)α角：由形成血凝塊點到描記圖最大的曲線弧度做水平線同切線的夾角，反映纖維蛋白功能，α角通常為66°～82°。(2)反應(yīng)時間(reaction time，R)：從開始檢測至形成纖維蛋白血凝塊的時間，一般為5～10 min，若R時間不足5 min，提示凝血因子有過強(qiáng)的活性，若R時間超過10 min，提示缺少凝血因子。(3)凝固時間(kinetics of clot development，K)：是纖維蛋白開始形成到纖維蛋白有一定堅固性，也就是血栓彈力圖中描記幅度于20 mm處的時間，K時間通常為1～2 min。(4)最大振幅(maximum amplitude，MA)：血栓彈力圖的最大振幅，反映血凝塊最大強(qiáng)度，也就是血小板功能，MA通常為54～72 mm。(5)MA-AA：反映阿司匹林抗血小板強(qiáng)度。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)阿司匹林療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：AA誘導(dǎo)途徑的血小板抑制率超過75%屬于恢復(fù)良好，50%～75%屬于恢復(fù)一般，不足50%屬于恢復(fù)無效，即反應(yīng)低下，有效率為恢復(fù)良好率與恢復(fù)一般率之和。(2)氯吡格雷療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：ADP誘導(dǎo)途徑下的血小板抑制率超過75%屬于恢復(fù)良好，50%～75%屬于恢復(fù)一般，不足50%屬于恢復(fù)無效，即反應(yīng)低下，有效率為恢復(fù)良好率與恢復(fù)一般率之和。

2 結(jié)果

2.1 所有患者抗血小板療效分析88例患者經(jīng)阿司匹林干預(yù)后，42例(47.73%)恢復(fù)良好，23例(26.14%)恢復(fù)一般，23例(26.14%)反應(yīng)低下，有效率為73.86%(65/88)。23例阿司匹林反應(yīng)低下者改服氯吡格雷后，19例(82.61%)恢復(fù)良好，3例(13.04%)恢復(fù)一般，1例(4.35%)反應(yīng)低下，有效率為95.65%(22/23)。

2.2 A組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較A組治療7 d后AA誘導(dǎo)途徑、ADP誘導(dǎo)途徑高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 A組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較

2.3 B組患者治療前后血栓彈力圖有關(guān)指數(shù)比較B組治療7 d后α角小于治療前，MA值低于治療前，R、K值大于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 B組患者治療前后血栓彈力圖指數(shù)比較

2.4 不同程度阿司匹林抑制率對腦微出血的影響3組腦卒中發(fā)生率、腦微出血發(fā)生率、R值、K值、MA-AA值相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。無效組腦微出血發(fā)生率低于良好組，腦卒中發(fā)生率、MA-AA值高于一般組和良好組，R、K值低于一般組和良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；一般組腦微出血發(fā)生率、R值、K值低于良好組，MA-AA值高于良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同程度阿司匹林抑制率對腦微出血的影響

3 討論

腦梗死治療的主要方式是抗血小板治療，目前可供選擇的藥物有氯吡格雷、阿司匹林等，這二者均應(yīng)用廣泛[12]。氯吡格雷屬于一種新型的噻吩吡啶類衍生物，半衰期較短，對血小板受體和二磷酸腺苷的結(jié)合發(fā)揮選擇性的不可逆的抑制，有較強(qiáng)的抗血小板作用[13]。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，價格低廉，療效較好，患者認(rèn)知度較高，部分患者長時間口服阿司匹林，然而近年來阿司匹林相關(guān)不良反應(yīng)報道也較多，包括腦出血、消化道出血等[14]。臨床中阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可能提升并發(fā)癥發(fā)生率，同時使治療費用負(fù)擔(dān)增加，兩種藥物合理應(yīng)用非常必要。

目前臨床對阿司匹林抵抗的檢測方式較多，主要有血栓彈力圖、光透射血小板聚集法等[15]。然而，光透射血小板聚集法操作復(fù)雜，可重復(fù)性差，結(jié)果易受諸多因素干擾。血栓彈力圖儀為可對血小板纖溶、凝血及聚集等全部凝血過程進(jìn)行監(jiān)測分析的儀器。監(jiān)測抗血小板藥物效果的方式為血小板圖試驗，其可以對血小板聚集功能進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的監(jiān)測，給抗血小板治療腦梗死提供了一種新的手段。血栓彈力圖經(jīng)血栓彈力圖儀繪出，若血液標(biāo)本是液態(tài)，其呈現(xiàn)為一條直線，若血液凝固，隨著纖維蛋白水平的上升，其會呈現(xiàn)出獨特的圖形，是血液凝固變化的反映指標(biāo)，紅細(xì)胞剛性與聚集狀態(tài)、血凝速度及纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性等是其主要的干擾因素[16]。本研究顯示，在88例患者經(jīng)阿司匹林治療7 d后檢測血栓彈力圖，23例患者反應(yīng)低下，換為氯吡格雷治療后，血小板抑制率優(yōu)于干預(yù)前，這提示采用血栓彈力圖監(jiān)測接受阿司匹林治療的腦梗死患者時可以及時察覺阿司匹林反應(yīng)低下，給用藥方案調(diào)整提供科學(xué)、客觀的依據(jù)，同時阿司匹林反應(yīng)低下患者經(jīng)氯吡格雷干預(yù)后血小板抑制率可得到改善。

腦微出血是因為損傷顱內(nèi)小血管之后導(dǎo)致血管壁通透性升高，血細(xì)胞經(jīng)破壞的管壁漏出，進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬，在局部產(chǎn)生含鐵血黃素沉積[17]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，抗血小板治療與腦微出血有一定相關(guān)性，是腦微出血的獨立危險因素，腦微出血可對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響，同血管性癡呆息息相關(guān)，會影響患者的執(zhí)行、語言、記憶、視空間等認(rèn)知功能[18]。本研究結(jié)果顯示，阿司匹林抑制率良好患者相較于效果一般和無效患者，微出血發(fā)生率較高，但是，效果一般的患者相較于無效患者微出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究還表明，MA-AA、R、K值為監(jiān)測抗血小板、凝血功能的重要指標(biāo)。針對腦梗死患者選擇阿司匹林抗血小板治療，維持阿司匹林抑制率于50%～75%，能夠有效實現(xiàn)腦卒中的二級預(yù)防，降低腦微出血發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，利用血栓彈力圖指導(dǎo)腦梗死的抗血小板治療具有較高臨床價值，有利于實現(xiàn)個體化治療，值得推廣應(yīng)用。維持阿司匹林抑制率于50%～75%，能夠減少腦微出血的發(fā)生。