宋圓紅，黃 玲，顧俊菁

大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞侵襲生物學(xué)行為影響的初步研究

宋圓紅，*黃 玲，顧俊菁

（井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院，江西，吉安 343000）

通過MTT法、細(xì)胞粘附試驗(yàn)、Transwell細(xì)胞遷移和侵襲試驗(yàn)檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞的活性、粘附、遷移與侵襲能力的變化；(RT-qPCR) 逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測不同濃度的大蒜素對(duì)TIMP/MMP平衡的影響。本研究中發(fā)現(xiàn)大蒜素可呈劑量依賴性抑制肺腺癌細(xì)胞的活性、粘附、遷移和侵襲能力。大蒜素主要降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的mRNA水平，同時(shí)對(duì)于組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和組織金屬蛋白酶抑制劑-2（TIMP-2）的mRNA水平則相反地呈劑量依賴性增加。因此我們得出結(jié)論，大蒜素可能通過抑制TIMP/MMP平衡，從而抑制肺腺癌細(xì)胞的侵襲。大蒜素可作為肺腺癌治療的潛在抗侵襲劑。

大蒜素； MMP-2；MMP-9；TIMP-1；TIMP-2；肺腺癌；侵襲

肺癌是發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家癌癥相關(guān)死亡的主要原因，而肺腺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約50%的肺癌為腺癌[1]。雖然手術(shù)、放療、化療等方面的管理和治療有所改善，但其療效不佳，其中最主要原因之一是缺乏對(duì)肺腺癌侵襲浸潤的治療策略[2-3]。因此，開發(fā)新的專門針對(duì)侵襲性進(jìn)展的輔助治療策略的研究至關(guān)重要。

侵襲發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，涉及多個(gè)基因的改變[4-5]，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，特別是MMP-2和MMP-9在癌變過程中起著非常重要的作用。在許多惡性腫瘤的侵襲過程是通過降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)實(shí)現(xiàn)的[6-8]。以往的研究表明MMP-2和MMP-9與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4-5]。許多研究表明金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)可以調(diào)節(jié)MMPs的表達(dá)[6-9]。MMPs和TIMPs的平衡變化影響基質(zhì)蛋白的重塑、形成和降解，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲。

大蒜素，別名蒜素、蒜辣素，為三硫代烯丙醚類化合物，存在于百合科植物大蒜的鱗莖中[10]，有刺激性氣味，并容易分解。大蒜素是大蒜的主要活性成分，具有多種抗腫瘤活性，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種治療作用。已有研究表明，大蒜素能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)血管生成[11-14]。大蒜素的生物活性與多種機(jī)制有關(guān)，包括未折疊蛋白反應(yīng)、p53介導(dǎo)的自噬、p38絲裂原活化蛋白激酶/caspase-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[11-15]。而大蒜素在抑制肺腺癌侵襲中的作用報(bào)道較少。

1 材料與方法

1.1 試劑與材料

脂質(zhì)體2000試劑和胎牛血清(FBS)是從Invitrogen Thermo Fisher科學(xué)公司購買。大蒜素是從圣克魯斯生物技術(shù)公司購買。MTT從碧瑤生物技術(shù)研究所購買?？?MMP-2、抗-MMP-9、抗-TIMP-1、抗-TIMP-2和抗β-actin是從圣克魯斯生物技術(shù)公司購買。辣根過氧化物酶(HRP)-結(jié)合山羊抗兔(目錄號(hào)ZDR-5307，1：2000稀釋)和抗小鼠免疫球蛋白（目錄號(hào)ZDR-5307，1：2000稀釋)，從北京中山金橋生物技術(shù)有限公司獲得。Transwell小室孔徑8um。Matrigel(重建基底膜；BD生物科學(xué))。

1.2 細(xì)胞株與細(xì)胞培養(yǎng)

兩株肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ) 549和H 1299是從中國科學(xué)院(上海)典型培養(yǎng)集細(xì)胞庫購買的。在37?C環(huán)境的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基中加入10%FBS、100 U/mL青霉素和100 mg/mL鏈霉素，及含5%CO2的加濕環(huán)境中培養(yǎng)。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 MTT法

接種細(xì)胞到96孔板上，每孔104個(gè)細(xì)胞，在37?C下孵育過夜，然后在不同濃度的大蒜素(0、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0 μM）中孵育24 h。細(xì)胞培養(yǎng)中加入0.5 mg/mL MTT溶液，在37?C孵育4 h后，加入二甲亞砜（0.5 mg/mL）終止反應(yīng)，最后分光度法測量吸光度570 nm。

1.3.2 細(xì)胞粘附試驗(yàn)

A549和H1299細(xì)胞，用不同濃度的大蒜素（0、5.0、7.5、10.0 μM）在37?C孵育48 h。在涂有5 mg/mL纖維連接蛋白，并用1%牛血清白蛋白(BSA)封閉4 h制備96孔板。在37?C下，1 h后將未附著的細(xì)胞用PBS洗掉，留下可附著在纖維連接蛋白涂層中的細(xì)胞，MTT法對(duì)附著的細(xì)胞測定貼壁細(xì)胞數(shù)。

1.3.3 Transwell細(xì)胞侵襲檢測

采用6.5 mm Transwell小室（8 μm孔徑）進(jìn)行，過濾器是預(yù)先涂覆有1-2 mg/mL的Matrigel重建基底膜。細(xì)胞分別用0、5.0、7.5、10.0 μM不同濃度的大蒜素預(yù)處理。在100 μL無血清培養(yǎng)基上接種活細(xì)胞，將含有10%FBS的培養(yǎng)基添加到下腔作為趨化劑，在37 ?C孵化24 h后，用棉簽擦去上部的細(xì)胞，遷移到下室的細(xì)胞用甲醇固定，采用蘇木精和伊紅染色，并在光學(xué)顯微鏡下(放大倍數(shù)，x 200)隨機(jī)對(duì)5個(gè)視野進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.3.4 Transwell細(xì)胞遷移檢測

細(xì)胞遷移試驗(yàn)如同細(xì)胞侵襲試驗(yàn)進(jìn)行，但孵育時(shí)間較短，為12 h，并且沒有包被Matrigel的基質(zhì)膠涂層，并隨機(jī)在5個(gè)視野中計(jì)數(shù)。

1.3.5 (RT-qPCR) 逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈反應(yīng)

從H 1299細(xì)胞中提取總RNA，用TRIzol在不同濃度的大蒜素（0、5.0、7.5、10.0 μM），cDNA合成RT-qPCR。人MMP-2的引物(前向，5‘-GGT TGT CTG AAG TCA CTG CAC AGT-3’和反向，5‘-CTC GGT agg GAC GATG CTA) GT AGA G-3‘，MMP-9(前向，5’-GCT GGG CTT AGA TCA TTC CTC A-3‘和反向，5’-CTG GCG CAA AAG A-3‘)，TIMP-1(前向，5’-gag AAC TGG CCC-3‘和反向，5’-TAT CAG CCA CAG CAA-3‘) CAG-3‘，TIMP-2(前向，5’-CCA CCC AGA GCC TG-3‘和反向，5’-CAG CGC GTG ATC TTG CAC-3‘)和GAPDH(前向，5’-CCT CCC GCT TCG CTC TCT-3‘和反向，5’-CTG GCG ACG CAAG A-3‘) 采用RT-qPCR方法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次，數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件和t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。< 0.05則表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 MTT法檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞A 549和H 1299細(xì)胞活性的影響研究

首先用細(xì)胞活力法檢測大蒜素對(duì)A549和H1299肺腺癌細(xì)胞的細(xì)胞活性，大蒜素濃度有0、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0 μM，如圖1所示，A 549和H 1299細(xì)胞經(jīng)15 μM和20.0 μM大蒜素處理后，細(xì)胞活性明顯降低（＜0.05）。但是，當(dāng)大蒜素濃度低于15 μM時(shí)，肺腺癌細(xì)胞的活性沒有明顯下降。因此，我們選擇大蒜素<15.0 μM的濃度范圍進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)，以排除細(xì)胞毒性對(duì)細(xì)胞侵襲的影響。

圖1 MTT法測定不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞活性的影響

*與對(duì)照組比較，差異有顯著性（< 0.05）

2.2 細(xì)胞粘附試驗(yàn)、Transwell細(xì)胞遷移和侵襲試驗(yàn)檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞的粘附、遷移和侵襲能力的影響研究

首先，測試了A 549和H 1299肺腺癌細(xì)胞與不同濃度的大蒜素孵育后細(xì)胞粘附能力的變化。試驗(yàn)結(jié)果表明，A549在大蒜素7.5、10 μm時(shí)，而H1299在大蒜素5.0、7.5、10 μm 時(shí)以濃度依賴性方式，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)纖維連接蛋白的粘附作用（如圖2 A及B)。其次，觀察了不同濃度的大蒜素對(duì)A 549和H 1299細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響，細(xì)胞在大蒜素5.0、7.5、10 μm作用下遷移或侵襲的肺腺癌細(xì)胞數(shù)量呈劑量依賴性減少(如圖2C及D)。上述數(shù)據(jù)表明，大蒜素抑制了肺腺癌細(xì)胞的粘附、遷移和侵襲能力。

圖2 細(xì)胞粘附試驗(yàn)、Transwell遷移和侵襲試驗(yàn)檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞粘附、遷移和侵襲能力的影響

*與對(duì)照組比較，差異有顯著性（< 0.05）

2.3 RT-qPCR從分子水平檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞TIMP/MMP平衡的影響研究

以往的研究表明，MMPs的表達(dá)受內(nèi)源性組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)控[7-9]。采用RT-qPCR方法檢測了0，5.0、7.5、10.0 μM大蒜素對(duì)H 1299作用48 h后，檢測肺腺癌細(xì)胞MMP-2和MMP-9的mRNA水平（圖3A），以及肺腺癌細(xì)胞TIMP-1和TIMP-2的mRNA水平（圖3B）。發(fā)現(xiàn)大蒜素以濃度依賴性的方式上調(diào)了H 1299細(xì)胞中TIMP-1和TIMP-2的mRNA水平（圖3B），而大蒜素劑量依賴性地抑制了H 1299細(xì)胞中MMP-2、MMP-9 mRNA水平（圖3A）。這些結(jié)果表明，大蒜素通過對(duì)TIMP/MMP的平衡的調(diào)節(jié)，從而影響了肺腺癌細(xì)胞的粘附、遷移與侵襲能力。

圖3 RT-PCR檢測不同濃度的大蒜素對(duì)肺腺癌細(xì)胞的TIMP/MMP平衡的調(diào)節(jié)影響

*與對(duì)照組比較，差異有顯著性（< 0.05）

3 討論

癌細(xì)胞的異常侵襲被認(rèn)為是癌癥的重要生物學(xué)特征。浸潤的存在是肺癌患者復(fù)發(fā)和死亡的主要原因[1,16]。本研究發(fā)現(xiàn)大蒜素能抑制肺腺癌細(xì)胞的粘附、遷移和侵襲。它還提供了證據(jù)表明，上述影響背后的機(jī)制與改變TIMP/MMP平衡有關(guān)[17]。本研究為探討大蒜素在肺腺癌侵襲中的作用提供了理論依據(jù)。

越來越多的研究表明，大蒜素對(duì)膠質(zhì)瘤U87、肝癌G2和胃癌MGC 803細(xì)胞[12-14]具有細(xì)胞毒作用。這些大蒜素的特性使其成為一種很有前途的抗肺腺癌抑制劑。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)大蒜素可以抑制細(xì)胞活力，提示大蒜素對(duì)肺腺癌具有細(xì)胞毒性作用。據(jù)我們所知，關(guān)于這種關(guān)注大蒜素和癌細(xì)胞的侵襲的研究很少。為此，我們還分析了大蒜素在肺腺癌細(xì)胞侵襲中的作用，研究顯示大蒜素抑制肺腺癌的侵襲性與肺腺癌細(xì)胞粘附、遷移和侵襲浸潤減少有關(guān)。有研究顯示MMP-1與TIMP-1之間平衡失調(diào)可促進(jìn)肝臟纖維化病變[18]，顯示基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是MMP-2和MMP-9，控制細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用，而通常情況下，TIMPs與MMPs結(jié)合，使它們的活動(dòng)處于動(dòng)態(tài)狀態(tài)。然而，一旦這種平衡被打破，癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移就可被誘導(dǎo)[6-9]。TIMPs和MMPs之間的不平衡被認(rèn)為是促進(jìn)肺癌的侵襲過程主要機(jī)制。

Hu等人報(bào)道，缺氧可能是通過調(diào)節(jié)MMP-9和TIMP-2的表達(dá)[19]而影響肺癌細(xì)胞的侵襲性。Ylisirnio等人證明血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2 與肺癌患者的臨床結(jié)果，可作為預(yù)后指標(biāo)[20]。已經(jīng)證實(shí)MMP，特別是MMP-2和MMP-9參與了肺癌的侵襲。探討觀察大蒜素對(duì)MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2表達(dá)的影響。結(jié)果表明，大蒜素劑量依賴性地下調(diào)了MMP-2和MMP-9的mRNA水平，而TIMP-1和TIMP-2 mRNA水平呈劑量依賴性增加[21]。大蒜素抑制肺腺癌細(xì)胞的活性、粘附、遷移和侵襲。這些數(shù)據(jù)表明，大蒜素可能通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)與TIMPs(TIMP-1和TIMP-2)之間的相互作用，使兩者表達(dá)失衡從而抑制肺腺癌的侵襲。

有研究表明大蒜素能調(diào)控 VEGF/PI3K/AKt抑制卵巢癌 SKOV3 細(xì)胞的增殖和生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且具有時(shí)間—?jiǎng)┝糠磻?yīng)關(guān)系[22]。也有研究證實(shí)PI3K/AKT通路在乳腺癌、垂體腺瘤和前列腺癌[23-25]等多種腫瘤中被激活。有研究顯示C-met及COX-2兩者可成為肺癌的早期診斷、早期預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物[26]，PI3K/AKT信號(hào)通路可能通過調(diào)節(jié)MMP和TIMPs的表達(dá)來促進(jìn)ECM蛋白的降解，這一機(jī)制對(duì)腫瘤的侵襲是必不可少的，包括肺癌。據(jù)我們研究所知，大蒜素已被證實(shí)可抑制HepG 2細(xì)胞中的PI3K/AKT信號(hào)通路。而大蒜素抑制肺腺癌細(xì)胞侵襲是否也是通過PI3K/AKT信號(hào)通路起作用，我們擬通過后續(xù)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

總之，我們的研究數(shù)據(jù)表明，大蒜素通過改變TIMP/MMP平衡來抑制肺腺癌細(xì)胞的侵襲，大蒜素可作為潛在的肺腺癌治療的抗侵襲劑。

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A preliminary study of the effect of allicin on the invasive biological behavior of lung adenocarcinoma cells

SONG Yuan-hong,*HUANG Ling, GU Jun-jing

（Affiliated Hospital of Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi 343000, China）

MTT method, cell adhesion test, Transwell cell migration and invasion test were used to detect the changes in the activation, adhesion, migration and invasion of lung adenocarcinoma cells at different concentrations of allicin; (RT-qPCR) reverse transcription-quantitative polymerization enzyme chain reaction was used to detect the influence of different concentrations of allicin on the balance of TIMP/MMP. It was found that allicin could inhibit the activation, adhesion, migration and invasion of lung adenocarcinoma cells in a dose-dependent manner. Allicin mainly reduced the mRNA levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and at the same time for tissue metalloproteinase inhibitor-1 (TIMP-1) and tissue metalloproteinase inhibitor- 2 (TIMP-2) mRNA levels increased in a dose-dependent manner on the contrary. It could be concluded that allicin may inhibit the invasion of lung adenocarcinoma cells by inhibiting the balance of TIMP/MMP. Allicin could be used as a potential anti-invasive agent in the treatment of lung adenocarcinoma.

allicin; MMP-2; MMP-9; TIMP-1; TIMP-2; lung adenocarcinoma; invasion

1674-8085（2022）01-0052-05

R734.2

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2022.01.009

2021-09-09；

2021-10-16

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81860282）；江西省中醫(yī)藥管理局科技計(jì)劃項(xiàng)目(2020A0383)

宋圓紅(1985-)，女，江西吉安人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事病理診斷學(xué)研究(E-mail: 1491697599@qq.com)；

*黃 玲(1984-)，男，江西吉安人，副主任醫(yī)師，博士，主要從事胸心血管外科和腫瘤研究(E-mail: hzh_0796@163.com）.