張全福,孫艷蕊,陳雅瑩,王 松,趙 丹,魏殿軍

重癥監(jiān)護(hù)病人因缺氧、昏迷、長(zhǎng)期臥床、有創(chuàng)操作等原因易發(fā)生感染。一旦細(xì)菌突破黏膜及其他免疫系統(tǒng)屏障入血就會(huì)引起血流感染[1]。而血液病病人因其疾病本身特點(diǎn)和特殊針對(duì)性治療，常有白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)降低或功能障礙，導(dǎo)致其免疫力低下易發(fā)生血流感染[2]。本研究旨在探討重癥監(jiān)護(hù)病人和血液病病人在感染菌種類及耐藥性方面的差異，并分析不同病人C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、WBC及中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)等炎癥標(biāo)志物水平的情況。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年6月河北燕達(dá)陸道培血液病醫(yī)院收治的血液病病人共214例(急性淋巴細(xì)胞白血病占37.9%，急性粒細(xì)胞白血病占37.0%，再生障礙性貧血占12.2%，其他血液病占12.9%)，其中血培養(yǎng)鑒定陽(yáng)性者169例，男74例，女95例，年齡(22.6±16.0)歲，作為血液病組(HDG)；血培養(yǎng)陰性者45例，男13例，女32例，年齡(19.3±15.5)歲，作為血液病對(duì)照組(HDCG)。選取同期同區(qū)域河北燕達(dá)醫(yī)院非血液病住院重癥監(jiān)護(hù)病人共158例(病種以第一診斷為：腦梗死和/或腦出血占37.3%，急性心肌梗死和/或急性冠狀動(dòng)脈綜合征占31.0%，肺部感染和/或呼吸衰竭占19.7%，腎功能衰竭和/或尿毒癥占12.0%)，其中125例血培養(yǎng)陽(yáng)性者，男69例，女56例，年齡(50.8±20.8)歲，作為非血液病重癥監(jiān)護(hù)組(NHICG)；選取同期普通病區(qū)住院病人(涉及內(nèi)科、外科、婦科、兒科，均為非發(fā)熱病人)血培養(yǎng)陰性者共33例，男18例，女15例，年齡(46.4±17.0)歲，作為陰性對(duì)照組(NCG)。再根據(jù)相應(yīng)的血液病分型將血液病組中146例常見類型血液病者分為急性淋巴細(xì)胞白血病組(ALLG)68例、急性髓系白血病組(AMLG)60例及再生障礙性貧血組(AAG)18例。所有研究對(duì)象的選取均排除重復(fù)檢測(cè)結(jié)果、合并細(xì)菌感染者且僅統(tǒng)計(jì)主要細(xì)菌感染結(jié)果以及未按抽血指證抽取的血培養(yǎng)結(jié)果及相應(yīng)的炎癥標(biāo)志物結(jié)果，并經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 主要儀器及試劑 梅里埃ALERT 3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀；梅里埃VITEK-2 COMPACT細(xì)菌培養(yǎng)鑒定分析儀；邁瑞B(yǎng)C-5180血細(xì)胞分析儀進(jìn)行CRP和血常規(guī)檢測(cè)；COBAS e411化學(xué)發(fā)光免疫分析儀行PCT檢測(cè)。細(xì)菌檢測(cè)均為生物梅里埃專用培養(yǎng)基、細(xì)菌培養(yǎng)鑒定卡、藥敏卡；CRP、PCT、WBC及NLR測(cè)定采用相應(yīng)的配套試劑。

1.3 方法 對(duì)懷疑存在血流感染的病人，成人采取雙側(cè)雙瓶,兒童采取兒童瓶雙側(cè)單瓶，在發(fā)熱≥38.0 ℃或<36 ℃、寒戰(zhàn)初起、未使用抗生素前，無(wú)菌采集病人雙側(cè)肘正中靜脈各8～10 mL(共4瓶)，兒童為各1～3 mL(共2瓶)，分別輕輕搖勻。于2 h內(nèi)送至微生物室(不能及時(shí)送檢可暫存于常溫，但不能超過(guò)24 h)進(jìn)行培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn)。5 d內(nèi)觀察結(jié)果，試驗(yàn)嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程及試劑使用說(shuō)明書以及《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程·第四版》完成；CRP、PCT、WBC及NLR指標(biāo)檢測(cè)均按相應(yīng)的試劑使用說(shuō)明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、方差分析和q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 HDG與NHICG血培養(yǎng)情況比較 HDG與NHICG細(xì)菌陽(yáng)性率方面，前3位均為凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及亞種、大腸埃希菌；2組檢出菌均以革蘭陰性菌(G-)為主，HDG為66.8%，NHICG為66.4%。NHICG檢出的細(xì)菌種類較多，而HDG種類較為集中，但2組檢出陽(yáng)性率較高的細(xì)菌種類大致相同。細(xì)菌耐藥率由高到低排序，HDG：凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及亞種、鮑曼不動(dòng)桿菌及復(fù)合菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌；NHICG：鮑曼不動(dòng)桿菌及復(fù)合菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、腸球菌屬(D群)。其中在HDG中耐藥的銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、金黃色葡萄球菌，在NHICG中未發(fā)現(xiàn)耐藥株(見表1)。

表1 HDG與NHICG血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果

2.2 3種主要血液病血培養(yǎng)情況比較 根據(jù)出院最終診斷將HDG中146例常見血液病類型分成3組即ALLG、AMLG、AAG，檢出細(xì)菌陽(yáng)性率和耐藥率方面，3組由高到低排名較前的均為：凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及亞種、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌(見表2)。

表2 3種主要血液病血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果比較

2.3 HDG、HDCG、NHICG及NCG各組間炎癥標(biāo)志物水平的比較 HDG、HDCG、NHICG及NCG 4組NLR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其他指標(biāo)組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較顯示，PCT和CRP水平方面，HDG與NHICG組均高于HDCG、NCG組(P<0.05～P<0.01)；WBC、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞方面，NHICG與NCG組均高于HDG、HDCG組(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 血液病病人及普通重癥病人血培養(yǎng)陽(yáng)性組與陰性組炎癥標(biāo)志物水平的比較

2.4 3種主要血液病炎癥標(biāo)志物水平的比較 HDG中3種主要血液病亞組ALLG、AMLG及AAG的WBC、CRP、PCT等炎癥標(biāo)志物水平組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 3種主要血液病炎癥標(biāo)志物水平的比較

3 討論

血液病病人骨髓無(wú)效造血或大劑量化療等原因造成其免疫力低下或缺陷，病原體趁機(jī)由局部病灶入血而形成血流感染；重癥監(jiān)護(hù)病人由于自身基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的休克、缺氧、昏迷，長(zhǎng)期臥床而致的褥瘡以及氣管切開、導(dǎo)尿管、引流管等有創(chuàng)操作，其血流感染的危險(xiǎn)也非常高。血培養(yǎng)是診斷血流感染的重要手段。

有研究[3]表明，在血液病病人血流感染的病原菌中，以G-多見，比例明顯高于革蘭陽(yáng)性(G+)球菌。本研究顯示，HDG檢出G+球菌占比32.6%，G-占比66.8%，深部真菌占比0.6%；NHICG檢出G+球菌占比31.2%，G-占比66.4%，深部真菌占比2.4%。2組對(duì)比顯示：按檢出菌陽(yáng)性率對(duì)比，HDG前六位依次為凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，而NHICG前六位為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、D群鏈球菌、銅綠假單胞菌；從分離的耐藥株看，HDG由多到少依次為凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌，總耐藥率為50.9%；NHICG依次為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，其他檢出菌中無(wú)耐藥菌株，總耐藥率為42.4%。從檢出細(xì)菌的耐藥率看，HDG依次為凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及復(fù)合菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌等，與常文嬌等[4]報(bào)道一致；NHICG依次為鮑曼不動(dòng)桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，種類相對(duì)集中，與陳中舉等[5]報(bào)道相似?？梢?，無(wú)論從陽(yáng)性率還是耐藥率方面排在前面的基本相同，排在第一位的都是凝固酶陰性葡萄球菌，而金黃色葡萄球菌均不在前三位，說(shuō)明在G+球菌方面，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌已成為血液病人及重癥病人常見的致病菌及多重耐藥菌，而金黃色葡萄球菌檢出率、耐藥株和耐藥率較之以前非常低，與尹建國(guó)等[3]報(bào)道相似。可能是由于近年臨床對(duì)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌足夠重視、在用藥方面加以注意等原因；在G-桿菌方面，無(wú)論是從檢出率還是耐藥率方面種類較為集中。而在三種主要血液病間無(wú)論從細(xì)菌檢出陽(yáng)性率和耐藥率方面均無(wú)顯著差異，其中檢出率較高的均為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌。按耐藥率比較從高到低依次為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐碳?xì)涿赶U曼不動(dòng)桿菌、耐碳?xì)涿赶┠c桿菌、耐碳?xì)涿赶┿~綠假單胞菌，而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌僅在急性髓系白血病組檢出1例。說(shuō)明3種常見血液病盡管致病機(jī)理不盡相同，但在發(fā)生血流感染時(shí)感染細(xì)菌種類及耐藥類型大致相同。

血流感染最確切的證據(jù)是血培養(yǎng)檢出致病菌，但因現(xiàn)有條件血培養(yǎng)結(jié)果需要2～7 d出具報(bào)告，而藥敏試驗(yàn)需要的時(shí)間可能更長(zhǎng)。在發(fā)生體內(nèi)細(xì)菌和/或真菌感染時(shí)，機(jī)體相應(yīng)的炎癥指標(biāo)也會(huì)發(fā)生一些改變。PCT是一種蛋白質(zhì)，可反映全身炎癥反應(yīng)的活躍程度并作為一個(gè)急性參數(shù)來(lái)鑒別診斷細(xì)菌性和非細(xì)菌性感染，并隨著感染的嚴(yán)重程度而增高；CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其參與炎癥發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程；WBC等血常規(guī)指標(biāo)包括NLR是比較重要的判斷血流感染的指標(biāo)，檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、快速、易操作，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)早期快速診斷和監(jiān)測(cè)血流感染有重要意義[6-7]。本研究顯示：除了NLR外，HDG、HDCG、NHICG及NCG 4組間其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明PCT、CRP、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在輔助診斷血流感染方面有一定意義；同時(shí)，盡管在發(fā)生血流感染時(shí)，造血系統(tǒng)會(huì)釋放更多的白細(xì)胞(特別是中性粒細(xì)胞)用來(lái)抗感染，但因?yàn)檠翰〔∪俗陨碓煅到y(tǒng)及放化療影響，其釋放的外周血細(xì)胞成分較非血液病病人已然明顯偏高或偏低，不利于及時(shí)鑒別診斷血流感染。另外因?yàn)檠翰〔∪藷o(wú)效造血，血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀不能完全準(zhǔn)確對(duì)細(xì)胞成分進(jìn)行分類，以白細(xì)胞及分類來(lái)判定血流感染易造成誤診。然而PCT和CRP在發(fā)熱寒戰(zhàn)時(shí)變化就已明顯[8]，伴隨血培養(yǎng)陽(yáng)性比對(duì)照組有較大幅度增高，而且其產(chǎn)生來(lái)源各不相同，因此血液病病人的炎性標(biāo)志物結(jié)果可和普通ICU一樣對(duì)輔助診斷血流感染有重要意義，與臧鳳等研究[9-10]報(bào)道一致。本研究顯示，NLR在4組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在HDG與NHICG間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),與李超等[11]報(bào)道有差異，可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象的選取不同而致。但是這也提示在血液病病人發(fā)展為重癥病人過(guò)程中NLR有一定的鑒別意義。CORRA等[12]認(rèn)為，血液病病人入住重癥監(jiān)護(hù)病房，器官損害可能是造成白血病病人的死亡一個(gè)重要原因。而器官損害也正是造成細(xì)菌進(jìn)入血流的重要途徑。血液病病人發(fā)展為重癥病人，其血流感染的概率會(huì)更高，而發(fā)熱可能是唯一體征[13]。此時(shí)結(jié)合PCT、CRP、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR等指標(biāo)變化來(lái)配合血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)及時(shí)診斷菌血癥、敗血癥和膿毒血癥就顯得極為重要。

無(wú)論是血液病病人還是重癥監(jiān)護(hù)病人，其抗生素的使用率都較高，這更容易造成多重耐藥菌的產(chǎn)生，再加上此兩類人群抵抗力低下，特別是血液病病人抵抗力相對(duì)更低，更容易造成血流感染。在封閉的住院環(huán)境中，如果做不到徹底的消毒，極易發(fā)生醫(yī)院感染。據(jù)張琴等[14-15]報(bào)道，G+菌中耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌耐藥程度最高，其他幾種G-桿菌也是近期醫(yī)院感染常見的條件致病菌，除了真正的血流感染，也可能有污染造成的假陽(yáng)性。判定其是致病菌還是污染菌應(yīng)結(jié)合臨床、流行病學(xué)及微生物學(xué)三方面的資料來(lái)分析[16]。而結(jié)合PCT、CRP、WBC等結(jié)果綜合分析，可以有效加以鑒別。另外可以考慮在抽血時(shí)做一個(gè)穿刺部位的拭子培養(yǎng)做對(duì)照以區(qū)分是否污染菌。

血培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)是血液病病人血流感染早期尋求病原菌并及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煹闹匾罁?jù)，結(jié)合 PCT、CRP、WBC、NLR是迅速預(yù)判、診斷及監(jiān)測(cè)血流感染的重要手段。通過(guò)對(duì)這些指標(biāo)的變化趨勢(shì)分析，還可以對(duì)血流感染的治療及預(yù)后提供參考。

綜上所述，白血病病人與重癥病人血流感染細(xì)菌無(wú)論是從檢出率還是耐藥率方面種類均較為集中；三種常見血液病血流感染細(xì)菌種類及耐藥類型大致相同；耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌已成為血液病人及重癥病人常見的G+致病菌及多重耐藥菌。炎性標(biāo)志物對(duì)于血液病病人和普通重癥病人血流感染一樣有指導(dǎo)意義；結(jié)合PCT、CRP、WBC等炎癥標(biāo)志物對(duì)迅速有效鑒別是否為血流感染并甄別污染菌以及血液病病人發(fā)展為重癥病人的預(yù)后監(jiān)測(cè)有一定意義。