李 春，操 軒

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)病人最常見的內(nèi)臟損害[1]。SLE病人中LN的發(fā)病率為50%～70%，LN是SLE病人死亡的常見原因[2]。腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是急性腎損傷的生物標(biāo)志物，在腎缺血或損傷10 min后表達水平明顯上調(diào)，12～24 h后血液中的表達水平逐漸升高[3]。KIM-1對早期診斷糖尿病腎病和乙型肝炎病人腎功能障礙有較高價值[4-5]。既往研究[6]發(fā)現(xiàn)，尿液KIM-1有助于早期篩查活動性LN。本研究旨在分析血清KIM-1在預(yù)測SLE病人發(fā)生LN中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2010年6月至2013年6月本院收治的78例SLE病人為研究對象。納入標(biāo)準：(1)首次診斷；(2)年齡≥18歲；(3)符合2010年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]；(4)隨訪資料完整。排除標(biāo)準：(1)原發(fā)性腎小球疾??；(2)原發(fā)性高血壓、糖尿病；(3)藥物性腎損害；(4)泌尿系統(tǒng)感染性疾病。78例SLE病人中男17例，女61例；年齡18～74歲，平均(45.26±10.23)歲；抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP陽性率分別為70.51%(55/78)、28.21%(22/78)、57.69%(45/78)、24.36%(19/78)、33.33%(26/78)；低C3、低C4分別56.41%(44/78)和51.28%(40/78)；紅細胞沉降率(ESR)(37.25±2.62)mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(11.32±7.32)mg/L，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)得分為(7.36±2.01)分。所有病人均按照《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]進行規(guī)范化治療并進行隨訪。隨訪期間有45例病人服用潑尼松龍，14例病人服用環(huán)磷酰胺。本研究已經(jīng)過本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 基線時抽取空腹肘靜脈血3 mL，檢測血常規(guī)，包括補體C3和C4、抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP、ESR、hs-CRP。采集血清，用酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測KIM-1表達水平，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。SLE治療前，計算SLEDAI得分[8]。對所有病人進行隨訪，隨訪時間截至2019年4月，計算LN的發(fā)病率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗和 Pearson相關(guān)分析；繪制ROC曲線分析KIM-1預(yù)測LN的價值，計算ROC曲線下面積(Area under curve，AUC)、95%CI、靈敏度和特異度；Kaplan-Meier分析繪制生存曲線，并用log-rank檢驗進行比較；采用單因素和多因素Cox回歸分析確定LN發(fā)生的因素。

2 結(jié)果

2.1 血清KIM-1水平與其他實驗室指標(biāo)的關(guān)系 78例病人血清KIM-1水平為(35.39±3.76)ng/L。抗dsNDA陽性、低C3病人的血清KIM-1水平較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血清KIM-1水平與抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP陽性、低C4無關(guān)(P>0.05)(見表1)。Pearson相關(guān)分析顯示，血清KIM-1水平與ESR和SLEDAI呈正相關(guān)(r=0.38，0.30，P<0.05)，而與hs-CRP無關(guān)(r=0.15，P>0.05)。

表1 血清KIM-1表達水平

2.2 血清KIM-1水平預(yù)測SLE病人發(fā)生LN的價值 所有SLE病人均獲得有效隨訪，中位隨訪時間為5.9年(1～9.5年)。隨訪期間38例病人發(fā)生LN，占48.72%。LN組血清KIM-1濃度為(46.02±6.28)ng/L，高于非LN組(23.56±5.29)ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=22.40，P<0.01)。ROC曲線分析顯示，以KIM-1 水平42.35 ng/L為截斷值，預(yù)測SLE病人發(fā)生LN的效果最好(AUC為0.715，95%CI：0.589～0.841；靈敏度和特異度分別為82.01%、56.33%)(見圖1)。根據(jù)截斷值，將78例LN病人分為高KIM-1組(n=52)和低KIM-1組(n=26)。高KIM-1組發(fā)生LN 37例，占71.15%；低KIM-1組發(fā)生LN 8例，占30.77%。高KIM-1組從SLE診斷到發(fā)生LN的中位時間為6.7年(4.8～8.5年)，短于低KIM-1組的8.8年(7.7～9.7年)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見圖2)。

2.3 LN發(fā)生的影響因素分析 多因素分析賦值情況見表2。COX多因素分析結(jié)果顯示，SLEDAI和KIM-1是LN發(fā)生的獨立影響因素(P<0.01)(見表3)。

表2 多因素賦值情況

表3 COX單因素和多因素分析LN發(fā)生的影響因素

3 討論

SLE病人發(fā)生LN的風(fēng)險較高，本研究中LN的發(fā)生率為48.72%(38/78)，與既往報道的50%～70%接近[2]。LN的發(fā)生可能與免疫復(fù)合物沉積、補體系統(tǒng)異常、免疫炎癥紊亂和基因調(diào)控異常等有關(guān)[9]。LN是SLE病人最常見、較為嚴重及潛在的內(nèi)臟損害。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，LN病人的預(yù)后逐漸改善，但是仍有高達25%的病人在腎臟損害10年后發(fā)展為終末期腎臟病[10]。早期發(fā)現(xiàn)LN對改善SLE病人預(yù)后有重要意義。本研究分析了SLE病人血清KIM-1與LN發(fā)病的關(guān)系，結(jié)果顯示血清KIM-1水平升高是LN高風(fēng)險的獨立因素，KIM-1可能是預(yù)測SLE病人發(fā)生LN的有效生物標(biāo)志物。

KIM-1是一種跨膜蛋白，表達于受損的近曲小管上皮細胞，在腎缺血或損傷10 min后表達水平明顯上調(diào)，12～24 h后血液中的表達水平逐漸升高[3]。既往研究[11-12]顯示，KIM-1與腎臟疾病、心血管疾病等有關(guān)。SLE合并LN病人的尿液中KIM-1表達水平明顯升高，并且對LN的早期篩查具有重要意義[6]。血清KIM-1在判斷LN發(fā)病中的價值，既往鮮有報道。有研究顯示，血清中KIM-1表達水平的變化可能更有助于腎損害的判斷；在糖尿病腎病的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清KIM-1表達水平與腎臟濾過率的關(guān)系比尿液KIM-1與腎臟濾過率的關(guān)系更密切，血清KIM-1診斷糖尿病腎病的效能明顯較高[4]。

既往研究[13-14]已證實，血清KIM-1與LN關(guān)系密切。本研究以78例首診SLE病人為研究對象，結(jié)果顯示，發(fā)生LN的病人基線時KIM-1水平更高。以42.35 ng/L為截斷值，預(yù)測SLE病人發(fā)生LN的AUC為0.715，說明KIM-1的預(yù)測效能較高。本研究還發(fā)現(xiàn)，高KIM-1表達水平的SLE病人更容易發(fā)生LN。補體C3、C4和抗dsDNA常被用于篩查和檢測SLE病人發(fā)生LN的風(fēng)險，但是這些指標(biāo)的預(yù)測效能有限[15-16]。本研究采用COX回歸分析了LN發(fā)生的影響因素，結(jié)果顯示補體C3、C4和抗dsDNA與LN的發(fā)生無關(guān)。這就進一步顯示了KIM-1的臨床應(yīng)用價值。SLEDAI用于判斷SLE疾病活動度。既往研究[17-18]證實，SLEDAI有助于預(yù)測SLE病人發(fā)生LN。本研究還發(fā)現(xiàn)，SLE病人血清KIM-1水平與ESR和SLEDAI呈正相關(guān)，說明KIM-1在一定程度上可能反映SLE活動度，但仍需要未來進一步分析。

綜上所述，SLE并發(fā)LN病人的血清KIM-1水平明顯升高。SLE病人血清KIM-1水平與ESR和SLEDAI呈正相關(guān)，說明KIM-1在一定程度上能反映SLE活動度。血清KIM-1水平升高與SLE病人發(fā)生LN的風(fēng)險有關(guān)，可能成為預(yù)測LN的有效生物標(biāo)志物。本研究也存在一些局限性，例如研究樣本量較小，因此研究結(jié)論尚需大樣本多中心的研究進一步驗證。另外，本研究未比較血清和尿液KIM-1預(yù)測LN的效能，亦待進一步研究加以完善。