劉雅麗 柳濤 高沿航

酗酒導致的肝臟疾病已經成為較為嚴重的疾病負擔，新冠肺炎疫情的社會壓力更是加劇了這一負擔[1]。酒精性肝炎是酒精性肝病(ALD)中最嚴重的一種形式[2]，在過去的50年中，對AH的特異性治療沒有顯著進步[3]。1個月時20%的病死率和3個月30%的病死率迫使我們亟需找到AH的有效治療方法。RECOVERY試驗的主要目的是可靠地評估諸多已研發(fā)成熟的藥物對疑似或者確診新冠肺炎住院患者的主要臨床結局的影響，以期找到更好的治療方法。我們希望使用新冠肺炎住院患者治療的RECOVERY試驗作為未來研究AH治療的模型。

一、關于酒精性肝炎臨床試驗

在醫(yī)學的某些領域，II期和III期臨床試驗的臨床發(fā)展途徑已經被很好地規(guī)劃和完善。相比之下，在AH新藥研發(fā)中，諸多關鍵問題仍然沒有答案。雖然近年來我們對ALD病理生理學機制的理解取得了重大進展，但與其他肝病相比，ALD在臨床研究尤其是臨床試驗中受到的關注相對較少。

在已開展的有關AH治療的臨床試驗中，STOPAH試驗表明己酮可可堿不能改善AH患者預后。但每天予40 mg潑尼松龍，1個月后可能對其短期病死率產生有益影響，但對中期或長期預后沒有影響[4]。Szabo等[5]最近報道了一項由甲強龍28 d療程或己酮可可堿、鋅和Anakinra(阿那白滯素，IL-1受體拮抗劑)聯合治療嚴重AH患者組成的隨機對照試驗(RCT)。該組合旨在解決AH的三個假定驅動因素——腎衰竭、腸道通透性增加和細胞因子介導的炎癥損傷：(1)用IL-1受體拮抗劑Anakinra進行短期抗炎干預，以破壞促炎級聯反應激活的惡性循環(huán)；(2)用己酮可可堿以減輕肝腎并發(fā)癥并提供額外的抗炎作用；(3)長期補鋅，改善腸道屏障功能。這項隨機、雙盲、對照試驗的結果顯示，接受聯合治療受試者的180 d生存率高于接受甲強龍治療(目前重度AH的標準治療)的受試者，但差異無統計學意義。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可以改善免疫功能并刺激肝臟再生，大約1/4的重癥AH患者對皮質類固醇治療無反應。Shasthry等[6]證明G-CSF給藥是安全的，有助于降低這些患者的疾病嚴重程度和90 d病死率。Kimer等[7]評估了利福昔明治療AH的療效及其對炎癥和代謝的影響，他們發(fā)現利福昔明似乎不能改變AH的炎癥或代謝。Louvet等[8]最近發(fā)現與標準肝移植相比，早期肝移植后患者大量飲酒更為頻繁。然而，早期移植組和標準移植組的移植后2年生存率相似。Li等[9]進行了一項隨機對照試驗，證明補充干酪乳桿菌可改善酒精性肝損傷患者的脂質代謝，調節(jié)腸道菌群紊亂。這些臨床試驗都為在更大規(guī)模的研究中探索AH的治療方法奠定了堅實基礎。

AH的臨床研究是一項具有挑戰(zhàn)性的工作，其難點主要基于以下幾個方面：(1)AH患者的臨床診斷、分期和預后評估始終不一致，導致其在臨床試驗的終點和分層方面缺乏廣泛共識[10]，使得試驗的薈萃分析變得困難。目前AH試驗中使用或考慮的終點是病死率、肝功能改善和組織學緩解。在II期臨床試驗中使用病死率作為終點可能會限制該領域對制藥公司的吸引力。在早期試驗中，肝功能的動態(tài)評估是最實用的選擇。同時，根據最有可能影響生存率并因此混淆研究結果的因素對患者進行分層是很重要的，以避免死亡風險顯著不同的患者分布不均。(2)患者的個體異質性、高死亡率、相互作用的病理生理機制的復雜性以及招募患者的困難。所有這些因素都增加了設計、實施和解釋臨床試驗的困難。因此，迫切需要為AH臨床試驗的開展尋找一種值得借鑒的標準模式。

二、關于新冠肺炎RECOVERY試驗

當新冠肺炎于2020年初襲擊英國時，沒有公認的治療方法，這種疾病導致約1/4的住院患者死亡。世界各地在沒有任何可靠的安全性和有效性評估的情況下，對大量患者進行了可能的治療，快速產生高質量的證據至關重要。RECOVERY試驗是一項大型的簡化、實用、隨機對照的試驗[11]，旨在應對這一挑戰(zhàn)。其重要特征包括：(1)廣泛、簡單的納入標準；(2)中心隨機化；(3)不需要額外的生物樣本或額外的數據收集；(4)使用簡單、明確的全因死亡率作為主要結果[11]。

RECOVERY試驗開始于2020年3月，旨在評估新冠肺炎住院患者的治療方法。截至2021年4月，已有超過39 000例患者在英國178家醫(yī)院進行了注冊。該試驗表明，接受呼吸支持的新冠肺炎患者給予6 mg/d持續(xù)10 d的地塞米松治療可降低28 d病死率。然而，沒有證據表明地塞米松對隨機分組時未接受呼吸支持的患者有任何益處[12]，這一結果在英國和國際上迅速實施，拯救了數十萬人的生命。同時，RECOVERY報告稱，未檢測到羥氯喹和洛匹那韋的有益作用[13-14]。1年后，RECOVERY報道了妥珠單抗和卡西維單抗以及伊姆德維單抗的有益作用[15-16]，且未檢測到阿司匹林、秋水仙堿或住院新冠肺炎患者恢復期輸注血漿的有益作用[17,18-19]。RECOVERY試驗目前正在測試一些新的療法，比如說大劑量糖皮質激素與標準糖皮質激素的比較，恩格列凈(一種治療糖尿病、心臟和腎臟疾病的藥物)對于新冠肺炎患者的功效等等。試驗的數據會被定期審查，以便能夠迅速確定任何有效的治療方法，并提供給所有患者。

RECOVERY試驗能夠取得成功的原因歸結于以下幾方面：(1)隨機化，減少系統誤差；(2)大型，提供足夠的統計學效能，在充足的規(guī)模下確定中等但重要的療效；(3)簡易，專注于實驗設計質量的核心部分，以保持安全性和可靠性。不包括無關的程序，在設立、培訓、招募、隨機化、提供治療和隨訪等方面都簡化研究程序，有助于及時獲得患者結果，并為繁忙的醫(yī)療保健人員減負；(4)包容性，有利于加快招募，并且為所有(英國國內和國外)患者提供可轉化的結果；(5)客觀的臨床結局，與臨床相關的結果，可以抗偏倚，并且允許數據聯動進行完整隨訪；(6)英國的特殊背景，可以連接國家醫(yī)療保健數據庫，快速收集數據，為數據監(jiān)察委員會的分析提供信息；(7)協作，從各個層面確保研究質量，試驗的公開、透明也有助于增加信任度；(8)數據質量監(jiān)測，在試驗期間，研究過程要接受持續(xù)的質量評估；(9)試驗監(jiān)督，經驗豐富的數據監(jiān)察委員會定期召開會議，確保有效性、問責制和安全性。

三、AH從RECOVERY試驗中得到的啟示

(一)AH與COVID-19的共同點 COVID-19與AH在臨床研究的諸多方面都會面臨同樣的挑戰(zhàn)[20]，主要有以下幾方面：(1)雖然兩種疾病患者的病死率不斷增高，但疾病病史都是不確定的。對于ALD而言，準確評估其飲酒情況仍然是非常難的，目前用來評估患者飲酒情況的方法如AUDIT問卷、TLFB訪談等回溯性自我報告及以酒精代謝生物標志物為代表的客觀性檢測工具都會受到各種各樣混雜因素的影響，開發(fā)高靈敏度和高特異度的工具來準確地評估飲酒情況對于未來AH臨床試驗的開展有著至關重要的作用。(2)兩種疾病都沒有已知的有效治療方法，并且很難評估其治療益處。RECOVERY試驗以中等治療效果(即死亡率按比例降低20%～25%)為治療有效。但是區(qū)分這種中等療效和無效需要嚴格的隨機化(以避免偏倚)和非常大的樣本量(以最小化誤差)。(3)雖然兩種疾病都有大量患者，但大多數患者是在社區(qū)/門診而不是住院接受治療，導致大規(guī)模的患者招募會遇到一些困難。

(二)從RECOVERY試驗中得到的啟示

1.使臨床試驗成為臨床常規(guī)護理的一部分

新冠肺炎重申了高質量臨床試驗的重要性，并提供了一個重新思考臨床試驗和常規(guī)護理如何相互作用的觀點[21]。盡管兩者通常被視為天壤之別，但他們都有相同的目標：提供有效和安全的醫(yī)療保健服務，改善患者的臨床結局。RECOVERY試驗采用的方法表明，常規(guī)臨床護理中涉及的工作人員、工作進程以及數據都能產生可靠并且重要的科學證據，并能夠成為醫(yī)學進步的強大驅動力。隨機對照試驗應被視為臨床護理的日常部分，每當干預存在實質性不確定性時，患者就被隨機分組。之后可以使用作為臨床護理的一部分即持續(xù)生成的數據可靠地評估干預措施的安全性和有效性，從而改善患者的臨床結局。在一些臨床問題中，隨機化并不比在沒有證據的基礎上選擇治療更具倫理挑戰(zhàn)性。可以考慮為重要的疾病領域如AH啟動類似的合作平臺試驗，以解決當前和未來的臨床問題。

2.通過公開、合作和不斷協調的方式來進行臨床試驗

康復試驗的成功只有通過齊心協力的合作才有可能實現：從英國每個站點的工作人員到所有相關患者以及各級機構的支持和參與，包括倫理委員會、首席醫(yī)療官、衛(wèi)生和社會福利部、藥品和保健產品監(jiān)管機構以及國家衛(wèi)生研究所臨床研究網。這種方式的一個重要方面是透明度和公開度,在整個試驗過程中，試驗注冊人數和所有研究材料(包括研究方案和統計分析計劃)都在試驗網站(www.RECOVERYtrial.net)上公開，有助于建立臨床醫(yī)生、患者和公眾的信任，從而促進快速轉化。同時，在其他小型醫(yī)療機構有可能無法產生可靠的科學證據時，就需要NIH給予長期的資金來支持和擴大已建立的臨床試驗。與此同時，RCT應該成為每個臨床醫(yī)生工作的一部分，而不僅僅是學術界和教學醫(yī)院的專利。醫(yī)生和其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應該花費更多的時間用于臨床試驗，這也應該被視為醫(yī)療培訓和專業(yè)發(fā)展的一個固有部分，臨床研究、信息管理和試驗法規(guī)需要精簡、協調和相稱，以消除無法提高質量的重要求。最后，公共衛(wèi)生機構、專業(yè)和學術團體應大力倡導RCT以解決治療方法的不確定性領域，而不是根據低質量證據發(fā)布建議。

3.以一定的速度和規(guī)模來進行臨床試驗

康復試驗的第1例患者于2020年3月19日被招募，其從研究計劃定稿到納入第1名患者僅用了9 d時間(這一過程通常需要幾個月)，第1000例患者僅在15d后招募，兩個月后超過10 000例被隨機分組。總數目前超過47 000例，包括來自尼泊爾、印度尼西亞、越南、南非和印度的1000多個非英國站點[22]。隨機化可以控制混雜，足夠的規(guī)?？梢源_保一些偶然誤差不會掩蓋有價值的治療效果。因此，探究臨床問題的明確答案需要集中招募足夠數量的患者，同時保持分組的隨機化、以及設置的對照組在主要特征上可比，患者對所分配治療的良好依從性、最小化的退出或者失訪率和結果可靠的意向性分析。

四、結語與展望

簡單、快速、大規(guī)模的臨床試驗是獲得重要臨床問題答案的關鍵?？祻驮囼炂脚_已經證明，在疫情期間可靠地回答多個臨床治療問題是有可能的。類似的大型簡化試驗可以對眾多其他常見疾病的治療產生明確結果，這對AH臨床試驗的開展是一個重要啟示，通過對大量患者進行隨機分組，采用注重質量的簡化和務實的研究方案，以及專注于單一目標的廣泛合作，相信在不久的將來，AH的治療方式將取得實質性進展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。