王文靜 鄭文斐 李勝男 劉 乾

山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟南 250001

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是以高血糖為主要特征，由胰島素抵抗和/或胰島素分泌受損引發(fā)的一種代謝性疾病。到2045 年全球預計有7 億DM 患者，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。DM 的發(fā)生發(fā)展常伴隨各種并發(fā)癥，包括：DM 微血管并發(fā)癥[如糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）]、大血管并發(fā)癥[如心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）]和糖尿病周圍神經(jīng)病變等，其中比較常見的、預后不良的是DKD 和CVD。CVD 是全世界死亡的主要原因，造成嚴重的經(jīng)濟負擔[2]，而DKD 是CVD 的重要危險因素，近年來DKD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢[3]。DM 及其并發(fā)癥給患者生命健康帶來嚴峻挑戰(zhàn)，也給家庭和社會造成巨大經(jīng)濟負擔。提高血糖達標率，降低并發(fā)癥發(fā)生風險，合理選擇對DM、腎病及心血管均獲益的藥物意義重大。

SGLT 是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白，擁有眾多家族成員，其中最為重要的是SGLT1 和SGLT2。SGLT1主要分布在小腸、心、腦，負責介導葡萄糖在小腸等部位的吸收；SGLT2 主要分布在腎臟近曲小管，作為一種低親和力轉運蛋白，SGLT2 能吸收90%以上腎臟原尿濾過液中的葡萄糖[4-5]。因此，SGLT2 直接參與人體腎臟糖代謝，作用顯著。達格列凈是全球第一個獲準上市的SGLT2i，2017 年在我國批準上市[4]，其降糖療效穩(wěn)定，近年來成為DM 防治研究的熱點。達格列凈通過抑制腎小管中鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白，抑制鈉和葡萄糖在腎小管中的重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排泄，還能增加雌激素、肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的興奮性從而達到降糖的目的[6]。其作用不受胰島素敏感性、胰島β 細胞功能影響；非胰島素依賴性作用機制可以避免胰島素抵抗的影響，亦可以避免胰島β 細胞因過度刺激分泌導致胰島功能減退，具有潛在胰島β 細胞保護功能[7]。除了降低血糖，更為重要的是，可以降低心血管事件的風險并表現(xiàn)出良好的腎臟保護作用。達格列凈對腎臟、心血管保護作用的潛在機制是多方面的?；诖?，本文對其保護效應及可能機制進行綜述。

1 達格列凈的腎臟保護作用

1.1 保護效應

達格列凈保護腎臟具有廣闊的前景，臨床和實驗研究均證實無論是否患有DM，腎臟病患者應用達格列凈可在減少蛋白尿和改善腎臟結局上獲益。DECLARE-TIMI58 試驗證實，達格列凈可有效改善腎功能，微量白蛋白尿可以改善到正常白蛋白尿（HR=1.35，95%CI：1.24～1.47），大量白蛋白尿可以改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿（HR=1.55，95%CI：1.34～1.80）[8-9]。DAPA-CKD 試驗對有或無2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的CKD 患者進行了達格列凈的遠期有效性和安全性評價，發(fā)現(xiàn)在標準治療基礎上加用達格列凈主要終點絕對風險降低5.3%，全因死亡風險下降31%[10]；同時，使用達格列凈治療的患者由于心力衰竭或因心臟疾病死亡而導致的住院危險降低[11-12]。另一項薈萃分析表明，SGLT2i 可使腎臟疾病進展的風險下降45%[13]。上述結果表明，達格列凈能降低蛋白尿、改善腎臟結局，對多個階段的腎臟都有保護作用，但與降糖作用無關。

1.2 效應機制

達格列凈對腎臟保護作用的機制至今仍未被充分闡明，其潛在的機制是多方面的。有研究表明，達格列凈能降低血清金屬蛋白酶組織抑制劑-1、轉化生長因子-β1 水平[14]。這些因子是纖維化主要標志物，提示達格列凈可能通過改善腎臟纖維化來降低蛋白尿。DM 中腎組織的炎癥反應增強，該反應可能由氧化應激導致，達格列凈可介導NF-κB 信號通路，降低P65 和單核細胞趨化蛋白-1 水平，影響炎癥反應和氧化應激進而緩解DM 相關腎小球硬化和纖維化進展[15-16]。DKD 的發(fā)生可能與線粒體功能障礙有關，而達格列凈可提高人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細胞中的棕櫚酸誘發(fā)的線粒體膜電位，對線粒體的形態(tài)有一定的保護作用進而改善線粒體功能對腎臟進行保護[17]。此外，達格列凈還可抑制TLRs/MyD88 通路調(diào)節(jié)固有免疫并發(fā)揮抗凋亡和促自噬的作用，從而緩解腎損傷[18]。

DKD 患者近曲小管中，鈉和葡萄糖的重吸收增多，而超濾液中鈉和葡萄糖向致密斑的轉送降低，球管反饋失調(diào)引起腎入球小動脈擴張，腎血流量和腎小球濾過率升高，高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)會引起血管壓力的增大，從而造成內(nèi)皮細胞的損害，基底膜增厚，使腎小球損傷[19]。達格列凈可通過阻斷腎小管重吸收，促進鈉轉運至致密斑，使其達到調(diào)節(jié)球管平衡、緩解腎小球超濾過、降低腎小球壓、降低蛋白尿的作用[20-22]。

總之，達格列凈通過抗纖維化、抗感染、抗氧化應激，改善線粒體功能，調(diào)節(jié)自噬，恢復球管平衡，從而減少腎小球損傷，改善腎臟結局，這些良好的血流動力學變化使達格列凈能夠有效地防止因DM 和其他原因引起的腎損害。

2 達格列凈的心血管保護作用

2.1 保護效應

達格列凈對心血管系統(tǒng)的益處很大。研究顯示，使用SGLT2i 治療可減輕體重（1.5～3.5 kg）[23]，這與其導致的快速滲透性利尿和相應的熱量減少有關。體重下降后，肥胖也會得到緩解，特別是腹部脂肪減少，可以減輕胰島素抵抗，并能改善體內(nèi)脂質(zhì)分布和尿酸水平。同時，達格列凈可降低收縮壓2.6～6.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[24]，SGLT2i 能減輕患者的前后負荷，造成容積的縮小，使患者的血壓下降，提供心腎保護。

達格列凈可改善心血管結局。2019 年完成的DAPA-HF 試驗是首個使用SGLT2i 對射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者進行治療的研究，結果顯示，標準治療聯(lián)合使用達格列凈可有效降低HFrEF 患者心血管死亡風險（HR=0.82，95%CI：0.69～0.98，P=0.03）和心力衰竭惡化風險（HR=0.70，95%CI：0.59～0.83，P＜0.001），有無DM 患者均獲益[25-26]。左室射血分數(shù)低下是心力衰竭患者預后不良的獨立危險因素，DAPH-HF 試驗事后分析顯示，左室射血分數(shù)越低，達格列凈的獲益越大[27]。

《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[28]推薦無論糖化水平是否達標，T2DM 合并心力衰竭或慢性腎病患者建議首先聯(lián)合SGLT-2i 或GLP-1RA（A）；糖化血紅蛋白水平不達標時，SGLT-2i 或GLP-1RA均是主要聯(lián)合用藥（B）?！?021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[29]首次將SGLT2i 納入HFrEF 的基礎治療方案，并作為Ⅰ類推薦?！?022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》推薦對于有癥狀的慢性HFrEF 患者，無論是否存在T2DM，推薦使用SGLT2i 來降低心力衰竭住院和心血管死亡率[30]。

2.2 效應機制

達格列凈可通過多種途徑對心血管發(fā)揮多重保護作用，避免患者心血管系統(tǒng)損傷。研究提示，達格列凈具有良好的滲透性利尿效果，能降低患者的血壓、血容量，降低心臟前后負荷，緩解心室重構[31]。在心肌缺血模型中，達格列凈能顯著增加M2 巨噬細胞的活性，降低成纖維細胞分化、膠原蛋白合成，具有顯著的抗心臟纖維化作用[31]，延緩了心臟的不良重塑。氧化應激和炎癥均是導致心力衰竭的重要病理生理學改變[32]。研究證實，達格列凈可使血漿氧化應激重要生物標志物8-前列腺素F2α 水平顯著降低[33]。Leng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈能降低DM 患者NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 的炎癥反應，減輕動脈粥樣硬化病變的形成并增加病變的穩(wěn)定性。

達格列凈可以調(diào)節(jié)心臟能量代謝，改善能量供應。生理條件下，心臟供能主要依靠脂肪酸氧化，少量ATP 由葡萄糖產(chǎn)生。在心力衰竭患者中，脂肪酸的氧化受影響，酮體成為心肌細胞中ATP 有效來源。達格列凈可增加肝臟酮體的合成，促進心肌的能量代謝，有助于心臟功能的改善[35]。Uthman 等[36]研究表明，達格列凈能抑制小鼠心肌細胞Na+-H+交換蛋白，升高線粒體中Ca2+濃度，改善心肌收縮功能。

總的來說，達格列凈的心血管獲益顯著。達格列凈通過滲透性利尿、減重、降壓、降脂、降尿酸等作用，顯著減少了心血管不良結局的發(fā)生；并且通過抗纖維化、抗感染、抗氧化應激，改善了心肌不良重塑、心肌能量代謝及心臟收縮功能等，有效保護了心血管，對心臟有益。

3 小結

達格列凈作為一種高度選擇性的SGLT2i，不僅可用于治療T2DM，而且對腎臟和心血管具有較好的應用價值。達格列凈對腎臟及心血管具有保護作用，獲益也是多方面的，這些都歸因于其直接和/或間接的多靶點調(diào)控作用。因此，達格列凈不僅是降糖藥，更有望成為治療DKD 和CVD 的理想藥物。隨著對達格列凈作用機制的不斷研究和探索，更多的患者可從中受益。