在出生前后，人類紅細胞（RBCs）中的珠蛋白表達從γ-珠蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)棣?珠蛋白，這導(dǎo)致胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2）逐漸被成人血紅蛋白（HbA，α2β2）所取代。這一過程推動了通過提高出生后RBCs中的HbF水平來治療鐮狀細胞貧血和β-地中海貧血的創(chuàng)新療法的發(fā)展。在這里，研究人員提供了療法相關(guān)的珠蛋白基因轉(zhuǎn)換方面的見解，該見解是通過CRISPR-Cas9 篩查調(diào)節(jié)HbF 表達的泛素-蛋白酶體組分的研究獲得的。在紅細胞前體細胞中，von Hippel-Lindau（VHL）E3 泛素連接酶的缺失穩(wěn)定了其泛素化靶點——缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α），從而誘導(dǎo)γ-珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄。從機制上講，HIF1α-HIF1β異二聚體結(jié)合BGLT3 中的同源DNA 元件，而BGLT3 是一個長的非編碼RNA 基因，位于γ-珠蛋白串聯(lián)基因HBG1 和HBG2 下游的2.7kb 處。隨后是轉(zhuǎn)錄激活因子的募集、染色質(zhì)開放以及γ-珠蛋白基因與其上游增強子之間的長距互作的增加。缺氧或靶向HIF1α以泛素化的脯氨酸羥化酶被VHL E3泛素連接酶抑制時，HbF也發(fā)生類似的誘導(dǎo)。本發(fā)現(xiàn)將珠蛋白基因調(diào)節(jié)與典型缺氧適應(yīng)聯(lián)系起來，為應(yīng)激性紅細胞生成過程中HbF誘導(dǎo)提供了一種機制，并為β-血紅蛋白病提供了一種新的治療方法。