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        高效液相色譜法測定尼群地平中3 種雜質(zhì)

        2022-02-26 09:47:16卞廣利徐艷梅郝麗娟苗會娟王春霞高燕霞
        化學分析計量 2022年2期
        關(guān)鍵詞:尼群地平容量瓶標準溶液

        卞廣利,徐艷梅,郝麗娟,苗會娟,王春霞,高燕霞

        (1.河北省藥品醫(yī)療器械檢驗研究院,石家莊 050200 ; 2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部,石家莊 050000)

        尼群地平為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑[1-3],由拜耳公司研發(fā),于1985 年4 月在德國上市[4],可用于高血壓、充血性心力衰竭以及冠心病等疾病的治療[5-7]。尼群地平具有起效迅速、藥效穩(wěn)定以及副作用小等優(yōu)點[8-9],其制劑尼群地平片已被廣泛應(yīng)用于臨床治療。藥品中雜質(zhì)的含量對于臨床治療的療效及副作用影響較大,且原料藥物的質(zhì)量是影響制劑品質(zhì)的主要因素[10],因此需對原料藥物中的雜質(zhì)進行質(zhì)量控制,減少藥物引起的副作用,保證藥物的療效。

        關(guān)于尼群地平有關(guān)物質(zhì)的控制,我國藥典目前僅對其中雜質(zhì)A 的測定方法進行了規(guī)定[11],尚無雜質(zhì)B 及雜質(zhì)C 的測定方法,亟需完善其有關(guān)物質(zhì)測定的方法。筆者采用尼群地平原料藥為研究對象,通過參照國內(nèi)外藥典及相關(guān)資料[12-15],對色譜條件進行優(yōu)化,建立了簡便、快捷的高效液相色譜法用于尼群地平原料藥中雜質(zhì)A、B、C 的含量測定,為尼群地平原料藥的質(zhì)量控制提供了參考。

        1 實驗部分

        1.1 主要儀器與試劑

        高效液相色譜儀:LC-20AD 型,配備二極管陣列檢測器(DAD),日本島津公司。

        電子天平:XS105 型,感量為0.01 mg,瑞士梅特勒-托利多公司。

        尼群地平對照品:含量(質(zhì)量分數(shù))為100%,批號為100585-201705,中國食品藥品檢驗研究院。

        尼群地平雜質(zhì)對照品:雜質(zhì)A、B、C 的含量(質(zhì)量分數(shù))分別為98.0%、99.0%、98.4%,批號分別為35696、92.01.08.02、140607,英國LGC 公司。

        四氫呋喃、乙腈:均為色譜純,德國默克公司。實驗用水為超純水。

        1.2 色譜條件

        色譜柱:ZORBOX Eclipse XDB C18柱[250 mm×4.6 mm,5 μm,安捷倫科技(中國)有限公司],填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠;檢測器:二極管陣列檢測器;柱溫:40 ℃;流動相:乙腈-四氫呋喃-水(體積比為20∶24∶56);洗脫方式:等度洗脫;流量:1 mL/min;檢測波長:235 nm;進樣體積:10 μL。

        1.3 溶液的配制

        供試品溶液:精密稱取尼群地平原料藥約20 mg 于10 mL 容量瓶中,加入2.5 mL 四氫呋喃溶解,用色譜流動相定容至標線,搖勻,即得。

        標準儲備液:精密稱定尼群地平、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B 及雜質(zhì)C 對照品適量分別置于10 mL 容量瓶中,分別加入2.5 mL 四氫呋喃溶解,用流動相稀釋定容至標線,配制成尼群地平、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C的質(zhì)量濃度分別為1.021、1.016、1.024、0.989 mg/mL的標準儲備液,于-20 ℃避光保存。

        雜質(zhì)定位溶液:精密量取雜質(zhì)A、B、C 標準儲備液各1 mL,分別置于25 mL 容量瓶中,依次用色譜流動相定容至標線,搖勻,配制成雜質(zhì)A、B、C 質(zhì)量濃度分別為40.64、40.96、39.56 μg/mL 的雜質(zhì)定位溶液。

        混合標準溶液:依次精密量取尼群地平、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B 及雜質(zhì)C 標準儲備液各1 mL,置于100 mL 容量瓶中,用流動相稀釋定容至標線,配制成尼群地平、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B 及雜質(zhì)C 的質(zhì)量濃度分別為10.21、10.16、10.24、9.89 μg/mL 的混合標準溶液,于-20 ℃避光保存。

        系列混合標準工作溶液:分別精密量取0.1、0.2、0.4、1.0、2.0、10 mL 混合標準溶液,置于10 mL容量瓶中,用流動相稀釋定容至標線,配制成系列混合標準工作溶液,于-20 ℃避光保存。系列混合標準工作溶液的質(zhì)量濃度見表1。

        表1 系列混合標準工作溶液質(zhì)量濃度 μg/mL

        2 結(jié)果與討論

        2.1 檢測波長的選擇

        分別對尼群地平及雜質(zhì)A、B、C 的標準儲備液進行掃描發(fā)現(xiàn),尼群地平及雜質(zhì)A、B、C 的最大吸收均在235 nm 附近,故選擇235 nm 進行檢測。

        2.2 雜質(zhì)定位及分離度

        取1.3 中混合標準溶液、雜質(zhì)定位溶液及供試品溶液,按1.2 色譜條件進行測定,對各雜質(zhì)進行定位。雜質(zhì)定位溶液、混合標準溶液、及供試品溶液色譜圖分別見圖1、圖2 和圖3。

        圖1 3 種雜質(zhì)定位溶液色譜圖

        圖2 混合標準工作溶液色譜圖

        圖3 供試品溶液色譜圖

        樣品中尼群地平與各雜質(zhì)色譜峰互不干擾,分離度結(jié)果列于表2。由表2 可知,主峰與相鄰雜質(zhì)、各雜質(zhì)間的分離度均大于1.5,各成分分離度良好,專屬性良好,表明該法可準確測定雜質(zhì)含量。

        表2 尼群地平與已知雜質(zhì)的定位及分離試驗結(jié)果

        2.3 破壞試驗

        精密稱取尼群地平原料約20 mg,分別置于5只10 mL 容量瓶中,依次進行酸、堿、氧化、高溫、光照破壞,按照1.2 色譜條件進行測定,考察各雜質(zhì)含量變化及分離情況。試驗結(jié)果表明,尼群地平原料藥在強酸、強堿及高溫條件下穩(wěn)定,在強氧化條件較穩(wěn)定,在光照條件下不穩(wěn)定,需避光操作。

        2.4 線性關(guān)系、檢出限及定量限

        在1.2 色譜條件下對系列混合標準工作溶液進行測定,以尼群地平及各雜質(zhì)的質(zhì)量濃度(x)為橫坐標,色譜峰面積(y)為縱坐標,繪制標準工作曲線。取各標準儲備液進行逐級稀釋,信噪比為3 時對應(yīng)的質(zhì)量濃度作為檢出限;信噪比為10 時對應(yīng)的質(zhì)量濃度作為定量限。3 種雜質(zhì)的線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限及定量限結(jié)果見表3。由表3 可知,3 種雜質(zhì)在各自的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與色譜峰面積呈良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)均大于0.999,檢出限為0.152~0.171 ng,定量限為0.494~0.512 ng。

        表3 線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限及定量限

        2.5 精密度試驗

        取同一批尼群地平原料,按1.3 方法平行制備6 份供試品,按照1.2 色譜條件進行分析,測定結(jié)果見表4。由表4可知,6 份樣品中雜質(zhì)B 及雜質(zhì)C均有檢出,各雜質(zhì)測定結(jié)果的相對標準偏差均小于2%,表明該方法具有良好的精密度。

        表4 精密度試驗結(jié)果

        2.6 加標回收試驗

        精密稱取9 份約20 mg 尼群地平原料藥于10 mL 容量瓶中,分別加入2.5 mL 四氫呋喃溶解,再分別加入混合標準工作液0.8、1.0、1.2 mL 各3 份,加入流動相定容至標線,搖勻。按1.2 色譜條件進樣測定,試驗結(jié)果見表5。

        表5 加標回收試驗結(jié)果

        由表5 可知,雜質(zhì)A、B、C 的平均回收率分別為92.38%、92.74%、93.07%,表明該方法具有較高的準確度,可有效測定尼群地平中的雜質(zhì)含量。

        2.7 穩(wěn)定性試驗

        精密量取1 mL 混合標準溶液,置于10 mL 容量瓶中,加入2.5 mL 四氫呋喃溶解,使用流動相稀釋至標線,搖勻,于室溫下避光儲存,在1.2 色譜條件下,分別于0、1、2、3、4 h 后進行測定,考察各雜質(zhì)峰面積的變化,并計算不同時間峰面積相對標準偏差,結(jié)果見表6。

        表6 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

        由表6 可知,溶液在放置4 h 后,3 種雜質(zhì)的含量無明顯變化,測定結(jié)果的相對標準偏差均小于3.0%,表明混合標準溶液在室溫下避光儲存穩(wěn)定性良好。

        2.8 耐受性試驗

        選取混合標準溶液,將流量由1.0 mL/min 分別調(diào)整為0.8、1.2 mL/min,將柱溫在40 ℃的基礎(chǔ)上分別調(diào)整為35、45 ℃,選擇AgelaVenusil MP C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)及Thermo BDS HYPERSIL C1(250 mm×4.6 mm,5 μm)兩種色譜柱進行耐受性試驗,對各雜質(zhì)之間的分離情況及含量進行考察。結(jié)果表明,色譜參數(shù)的微調(diào)不影響尼群地平中有關(guān)物質(zhì)的含量測定,出峰順序未發(fā)生改變。主峰與各雜質(zhì)峰分離良好,各雜質(zhì)含量無明顯變化。建立的方法耐受性良好,可有效用于尼群地平中雜質(zhì)A、B、C 的含量測定。

        2.9 樣品測定

        取尼群地平原料藥20 mg(批號為20000972-B33201204),按照1.3 方法制備供試品溶液,按1.2色譜條件進行測定,采用回歸法計算各雜質(zhì)含量,計算結(jié)果顯示,雜質(zhì)A 未檢出,雜質(zhì)B 含量為0.47%,雜質(zhì)C 含量為0.19%。

        3 結(jié)語

        建立了高效液相色譜法對尼群地平中雜質(zhì)A、B、C 進行含量測定,該方法具有較好的重復(fù)性,操作簡單且迅速。該方法對尼群地平中有關(guān)物質(zhì)的控制進行了補充,不僅可為尼群地平質(zhì)量控制提供參考,更可通過對原料藥的控制保證藥物臨床應(yīng)用的安全、有效,具有較高的實際應(yīng)用價值。

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