王俊壹，李柳，程海波*

(1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023；3.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023)

結(jié)直腸癌是全球最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。目前在有癥狀的結(jié)腸癌患者中，約有60%～70%的病例在確診時已屬疾病晚期[1]，在過去的10年中，Ⅳ期結(jié)直腸癌患者總體存活率(OS)從9個月提高到24個月(在某些研究中甚至長達36個月)，可能與多藥化療方案發(fā)展成熟并應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中有關(guān)[2-3]，但部分晚期患者因無法耐受化療不良反應(yīng)而影響繼續(xù)治療和生活質(zhì)量。近年來中醫(yī)藥在腫瘤多學科綜合治療中的獨特優(yōu)勢得到日益重視，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療具有增效減毒作用，有益于扶正抑瘤、調(diào)節(jié)臟腑功能、改善臨床癥狀、延長生存期等。

上世紀末國醫(yī)大師周仲瑛教授根據(jù)60余年臨床實踐，率先創(chuàng)造性提出了“癌毒”學說，認為癌毒是導致惡性腫瘤產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移和影響預后的根本，對中醫(yī)腫瘤毒邪學說產(chǎn)生深遠影響。岐黃學者程海波教授在傳承周仲瑛教授“癌毒”學說的基礎(chǔ)上創(chuàng)建癌毒病機理論，幾經(jīng)發(fā)展，現(xiàn)已形成集“學術(shù)內(nèi)涵”“演變規(guī)律”“辨治體系”為一體的完善的病機理論體系，是目前中醫(yī)腫瘤界中具有創(chuàng)新性和代表性的理論之一。近年來基于癌毒病機理論辨治結(jié)直腸癌取得了較好的臨床效果，仙連解毒方是岐黃學者程海波教授的臨床經(jīng)驗方，主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪及生薏苡仁等藥物組成，針對結(jié)直腸癌濕熱瘀毒證，具有清熱化濕、祛瘀解毒、健脾益氣的功效。為了更好地傳承、發(fā)展名中醫(yī)臨證經(jīng)驗，進一步驗證癌毒病機理論臨床應(yīng)用的有效性，本研究采用隨機對照的方法評價仙連解毒方聯(lián)合XELOX方案治療Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的臨床療效。

1 資料

1.1 一般資料

參照選取2017年6月—2019年1月就診于江蘇省腫瘤醫(yī)院病房和門診的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，將符合納入標準60例患者分為治療組和對照組，其中治療組29例(中途脫落1例)，對照組30例，兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。

表1 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癥患者基線資料比較(例)

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]診斷標準，分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)(2017年第8版)，經(jīng)組織學或病理學確診為Ⅳ期結(jié)直腸癌。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照衛(wèi)生部藥政司頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[5]，同時參照中國中醫(yī)藥出版社周仲瑛主編的《中醫(yī)內(nèi)科學》(2007版)[6]中“癌病”章節(jié)相關(guān)內(nèi)容，選擇辨證為濕熱瘀毒證的患者入組。主癥：腹痛，腹脹，食少，體倦乏力，大便異常(黏液膿血便或便中帶血或便溏不爽)；次癥：神疲懶言，面色萎黃，惡心嘔吐，腸鳴，口渴；舌苔脈象：舌質(zhì)紅，舌體胖或有齒印，苔黃膩，脈滑數(shù)或細弱。滿足上述2項主癥兼1項舌脈，或者滿足1項主癥、2項次癥兼1項舌脈，即可辨證為濕熱瘀毒證。

1.4 納入標準

(1)經(jīng)組織學或病理學確診為Ⅳ期結(jié)直腸癌，經(jīng)中醫(yī)辨證為濕熱瘀毒證的患者；(2)體力狀況KPS評分60分以上，預計患者生存期達到3個月；(3)至少具備一個可以進行影像學明確測量的陽性病灶；(4)入組前至少1個月查血、肝腎功能基本正常，無化療禁忌癥者；(5)入組前至少1個月未進行腫瘤相關(guān)治療；(6)患者既往病例資料詳細完整，自愿進入本項臨床試驗并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

(1)同時有第二原發(fā)腫瘤；(2)有嚴重并發(fā)癥者或肝、腎、心臟功能不全者，有自身免疫性疾病，有精神疾患者等；(3)患者正處于妊娠及哺乳期；(4)患者治療依從性差或已經(jīng)正在參加其他臨床試驗者。

1.6 剔除標準

(1)治療過程中依從性差、經(jīng)勸說后仍無法取得配合的患者；(2)由于各種原因無法獲得任何臨床試驗數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不完整的患者。

1.7 脫落標準

前期已經(jīng)進入本項臨床研究，后期由于各種原因無法完成兩個化療周期的觀察的病例。

1.8 終止試驗標準

(1)患者在臨床試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件或嚴重不良反應(yīng)，如強烈的化療反應(yīng)或者嚴重的過敏反應(yīng)等，無法完成兩周期觀察；(2)患者在臨床試驗過程中出現(xiàn)病情惡化或死亡；(3)患者要求撤回知情同意，自行退出本項臨床試驗。

1.9 治療方法

治療組采用仙連解毒方聯(lián)合XELOX化療，仙連解毒方主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪、生薏苡仁等藥物組成。用法：上述顆粒劑用開水沖服，2次/日，從第一周期化療起一直服用至第二周期化療完成。XELOX化療方案的具體操作為：奧沙利鉑130 mg/m2，d1靜脈滴注；卡培他濱片每次1 000 mg/m2，每天2次，口服，d1～14，21 d為1個周期。注：奧沙利鉑注射液(100 mg，國藥準字H20040817；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)；卡培他濱片(0.5 g，國藥準字H20073024，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))。對照組只用XELOX方案化療，藥物、劑量及方法同治療組。

2 觀察指標及方法

2.1 腫瘤近期客觀療效

參照實體瘤RECIST1.1評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)4個級別。

2.2 濕熱瘀毒證候改善情況

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[5]制定證候分級量化標準，根據(jù)癥狀程度分為無、輕、中、重4個等級，分別計0、1、2、3分，治療前后進行比較。

2.3 細胞免疫功能

采用流式細胞儀檢測患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞、NKT細胞活性，計算CD4+/CD8+比值。

2.4 腸癌生存質(zhì)量及體力狀況KPS評分

腸癌生存質(zhì)量評分參考大腸癌患者生存質(zhì)量測定量表(FACT-C 4.0中文版)，量表分為生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注狀況5個領(lǐng)域，各領(lǐng)域得分相加得到量表總分。體力狀況參考KPS評分表。

2.5 安全性評價

記錄患者化療期間血常規(guī)(WBC、Hb、PLT)、肝功能(ALT、AST)、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2.6 統(tǒng)計學方法

使用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0對統(tǒng)計結(jié)果進行處理分析。計數(shù)資料采用Fisher精確概率法或者卡方檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。計量資料組內(nèi)比較，若差值符合正態(tài)分布，則使用配對t檢驗，反之使用非參數(shù)Willcoxon秩和檢驗；計量資料組間比較，若其符合正態(tài)分布，則使用獨立樣本t檢驗，反之使用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 腫瘤客觀療效比較

治療后兩組緩解率ORR(CR+PR)分別為17.24%、16.67%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)分別為82.76%、83.33%，經(jīng)卡方檢驗，χ2=0.003，P=0.953>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癌患者化療兩周期后客觀療效比較(例)

3.2 濕熱瘀毒證候改善情況

治療組和對照組的總有效率分別為65.52%、36.67%，組間比較經(jīng)卡方檢驗，χ2=4.911，P=0.027<0.05，具有統(tǒng)計學差異，見表3。

表3 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癌患者濕熱瘀毒證候療效比較(例)

3.3 免疫功能比較

治療組治療前后比較，在CD4+/CD8+、NK指標方面具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，CD3+、CD4+指標前后比較有顯著性差異(P<0.01)；對照組治療前后比較無差異(P>0.05)；治療后兩組組間比較，CD3+指標具有顯著性差異(P<0.01)，見表4。

表4 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癌患者免疫功能比較

3.4 腸癌生存質(zhì)量FACT-C量表評分比較

治療后，治療組在生理狀況、功能狀況、附加關(guān)注狀況、總分方面前后比較有顯著性差異(P<0.01)；對照組在生理狀況、附加關(guān)注狀況、總分方面前后比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。治療后兩組在生理狀況、功能狀況、附加關(guān)注狀況比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，在總分方面有顯著性差異(P<0.01)，見表5。

表5 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量比較分)

3.5 KPS評分比較

治療組KPS評分組內(nèi)前后比較有顯著性差異(P=0.001<0.01)，對照組治療前后KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.366>0.05)。兩組治療后KPS評分比較有統(tǒng)計學差異(P=0.02<0.05)，見表6。

表6 兩組患者KPS評分比較分)

3.6 毒副反應(yīng)比較

治療后治療組腹瀉發(fā)生率為13.79%，對照組發(fā)生率為36.67%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.044<0.05)，其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組Ⅳ期結(jié)直腸癌患者化療后毒副反應(yīng)比較(例)

4 討論

近10年來中國結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)逐年增加，結(jié)直腸癌的發(fā)展是多要素作用的復雜過程，涉及遺傳變異以及環(huán)境危險因素等，致癌途徑涉及染色體不穩(wěn)定、錯配修復缺陷、CPG島異常甲基化等。半數(shù)以上的患者在確診結(jié)直腸癌時已經(jīng)是晚期，化療仍然是基本治療策略。XELOX方案是目前晚期結(jié)直腸癌的標準化療方案[7]，一項大型開放的國際臨床研究報道XELOX一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌總有效率(ORR)為55%，總生存期(OS)為19.5個月[8]，但化療藥物可能會直接或間接影響機體免疫功能。有研究表明具有較高CD3+、CD4+/CD8+和NK水平的結(jié)直腸癌患者較低水平的患者具有更長的總體存活率[9]，而中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)機體腫瘤免疫應(yīng)答來增強機體的防御功能和抗腫瘤作用。

癌毒病機理論認為晚期腸癌是在脾胃虛弱的基礎(chǔ)上，由多種因素導致濕熱、瘀血、癌毒等病邪留滯機體，搏結(jié)于腸腑而發(fā)病，基本病機是“濕熱瘀毒、脾氣虧虛”，病性屬本虛標實，正虛以脾氣虧虛為主，標實以“濕、熱、瘀、毒”多見?；静±硌葑冞^程為機體脾失健運，濕邪內(nèi)蘊或濕遏化熱，困遏中焦，下注大腸，腸腑氣機失調(diào)，瘀血阻滯腸絡(luò)，久致癌毒內(nèi)生，濕熱瘀毒互相凝結(jié)，形成癌腫有形之質(zhì)。“虛”“濕”“熱”“瘀”“毒”是腸癌的核心病機要素，“毒”特指“癌毒”，是腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機，與“濕”“熱”“瘀”邪相互兼夾、復合致病，共同構(gòu)成晚期腸癌的核心病機病證——濕熱瘀毒證。針對于此，臨床常以岐黃學者程海波教授的臨床經(jīng)驗方——仙連解毒方為核心主方，主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪及生薏苡仁等藥物組成。方中仙鶴草味苦澀，性平，功擅解毒，黃連味苦，性寒，入大腸經(jīng)，以解毒見長，二者共為君藥，直達病所，消癌祛毒，以除致病之根；炙黃芪，其味甘、性溫，善入脾胃，為補中益氣要藥，《本草綱目》謂其“為補者之長”；生薏苡仁味甘淡，性涼，可“利腸胃，消水腫”。全方諸藥相合，清化于中，降滲于下，寒溫并用，補瀉兼施，使祛邪而不傷正，扶正而不助邪，共奏清熱化濕、祛瘀解毒、健脾益氣之功。

本研究結(jié)果顯示，仙連解毒方在縮小腫瘤病灶大小、提高腫瘤近期客觀療效方面并不具有優(yōu)勢，但可以從總體上改善晚期結(jié)直腸癌患者濕熱瘀毒、脾氣虧虛癥狀，聯(lián)合化療可以一定程度地調(diào)控晚期結(jié)直腸癌患者的免疫應(yīng)答，影響機體細胞免疫功能，優(yōu)于單純化療組。目前對癌癥患者生命質(zhì)量的評價逐漸被納入治療效果綜合性評價體系，結(jié)直腸癌量表和體力狀況KPS評分兩項評分系統(tǒng)在本研究中顯示出基本一致的結(jié)果，治療組能顯著改善晚期腸癌患者的生存質(zhì)量和體力功能狀態(tài)。本次研究中鮮有Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生，表明仙連解毒方聯(lián)合XELOX方案沒有增加化療的毒副反應(yīng)，并能減輕XELOX方案化療常見副反應(yīng)如腹瀉等，提高患者對化療的耐受性，安全可靠，更能被晚期結(jié)直腸癌患者接受。

綜上所述，仙連解毒方聯(lián)合XELOX方案能顯著改善晚期濕熱瘀毒型結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證候，提高細胞免疫功能，提高患者生存質(zhì)量及體力狀況，且安全性良好，進一步驗證了癌毒病機理論臨床應(yīng)用的有效性，為新藥的研發(fā)及結(jié)直腸癌的多學科綜合治療提供一定的臨床基礎(chǔ)。