張春雷，李冀

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理改變的一種常見慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，臨床常見對(duì)稱性、持續(xù)性的雙手或足關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫，甚至畸形、功能障礙及全身多系統(tǒng)受累[1-2]。相關(guān)流行病學(xué)顯示，全球RA患病率約為0.5%～1.0%，而我國(guó)成人RA的發(fā)病率約為0.2%～0.8%，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，西醫(yī)普遍認(rèn)為遺傳、感染、免疫功能紊亂及內(nèi)分泌失調(diào)是主要的發(fā)病原因，并受到性別、年齡、地域、環(huán)境等因素影響[3-4]。此病致畸率較高，患者生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，帶來(lái)的相關(guān)經(jīng)濟(jì)與心理問(wèn)題日益突出。目前臨床治療RA缺乏有效的根治方案和預(yù)防措施，主要以非甾體類抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素等藥物治療為主，長(zhǎng)期用藥可致多系統(tǒng)損害、感染、皮損等[5]。中醫(yī)藥療法可多層次、多靶點(diǎn)、個(gè)體化治療RA，大量研究表明，其在改善RA臨床癥狀、提高有效率及減少毒副作用等方面效果顯著，給臨床治療RA提供了更多的方案選擇[6]。

蠲痹湯出自清代程國(guó)彭《醫(yī)學(xué)心悟》，此方多用足太陰、厥陰之藥，可祛風(fēng)除濕、蠲痹止痛。導(dǎo)師李冀教授是第五、六批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)教師，黑龍江省名中醫(yī)、龍江名醫(yī)，岐黃學(xué)者，他提出“方無(wú)至方，方以效論”，臨證善用經(jīng)方、驗(yàn)方化裁，深切病機(jī)，收效頗著。本次主要觀察導(dǎo)師使用蠲痹湯加減治療風(fēng)濕痹阻型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，以期為辨證論治RA帶來(lái)新的啟發(fā)。

1 臨床資料

1.1 納入病例

本研究納入的60例風(fēng)濕痹阻型RA患者均來(lái)源于2020年9月—2021年6月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診就診者，其中，女34例，男26例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各30例。治療組年齡35～43歲，平均年齡為(39.53±2.26)歲，病程2～10年，平均病程為(7.10±1.90)年；對(duì)照組年齡37～45歲，平均年齡為(40.03±1.83)歲，病程4～11年，平均病程為(7.52±1.76)年。兩組患者的基礎(chǔ)資料(年齡及病程)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，且本臨床研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)分類評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[8]中風(fēng)濕痹阻證型及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(2012版)[9]尪痹診斷要點(diǎn)制訂。主癥，①關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利，②游走不定，或時(shí)發(fā)時(shí)止，③關(guān)節(jié)晨僵；次癥，①惡風(fēng)，或汗出，②頭痛，③肢體沉重；舌脈，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈滑或??；具備主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)及次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌、脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～70歲者；③最近1個(gè)月未服用其他藥物治療或未參加其他試驗(yàn)者；④患者自愿參加試驗(yàn)且知情、愿意遵從醫(yī)囑用藥治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②其他原因致關(guān)節(jié)畸形、功能受損而影響療效評(píng)價(jià)者；③合并嚴(yán)重血液功能障礙、臟器功能不全或病情嚴(yán)重須手術(shù)治療者；④依從性較差，不遵從醫(yī)囑用藥者；⑤妊娠或者哺乳期的婦女；⑥對(duì)本次藥物過(guò)敏或嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者；⑦不能自我表達(dá)或患有精神類疾病者。

2 治療方法

對(duì)照組，教導(dǎo)患者注意飲食、休息，加強(qiáng)功能鍛煉，給予美洛昔康片(規(guī)格為7.5 mg/片，由上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20020217)。用法：餐后口服，15 mg/次/d，治療4周。

治療組，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予蠲痹湯加減治療?；A(chǔ)方藥組成：羌活、獨(dú)活、威靈仙、姜黃、川芎、桂枝各15 g，牛膝20 g，黃芪25 g，茯苓20 g，炙甘草10 g。加減：寒痛者，加干姜10 g,細(xì)辛3 g；風(fēng)邪偏盛者，加防風(fēng)、秦艽各15 g；濕邪偏重者，茯苓加至30 g，蒼術(shù)15 g,薏苡仁30 g；氣虛甚者，加人參、炒白術(shù)各15 g；陰血虛者，加生地黃、當(dāng)歸各15 g；久病入絡(luò)痛甚者，加地龍、烏梢蛇各15 g；轉(zhuǎn)筋者加木瓜、白芍各20 g，伸筋草15 g。由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥局統(tǒng)一煎煮，300 mL/劑/d，早晚溫服，治療4周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)方法

3.1 療效性指標(biāo)

對(duì)比治療前后兩組患者的變化。(1)臨床有效率，每組治療后臨床痊愈、顯效及有效病例數(shù)之和與每組總病例數(shù)的比值，以百分?jǐn)?shù)(%)表示。(2)各項(xiàng)臨床癥狀，①晨僵時(shí)間，晨起自覺(jué)關(guān)節(jié)僵硬、屈伸不利至僵硬緩解、關(guān)節(jié)活動(dòng)基本正常的時(shí)間，用分鐘數(shù)表示；②關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)及疼痛個(gè)數(shù)，包括雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的28個(gè)關(guān)節(jié)。(3)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)及中醫(yī)證候總積分，①VAS評(píng)分，使用標(biāo)有0～10的線段(代表0～10分)模擬疼痛程度，0和10分別表示疼痛的最小值與最大值，采用線性計(jì)分法，根據(jù)患者疼痛度打分；②中醫(yī)證候總積分，將主、次癥狀按照無(wú)、輕、中、重程度評(píng)分，主要癥狀評(píng)分為0、2、4、6，次要癥狀評(píng)分為0、1、2、3，計(jì)算主癥與次癥積分之和；(4)炎性標(biāo)志物，①血沉(ESR)，成年男性數(shù)值<15 mm/h，成年女性數(shù)值<20 mm/h；②C反應(yīng)蛋白(CRP)，正常值<8 mg/L。

3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制訂[10]。治愈，受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)(關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫)和中醫(yī)臨床癥狀、體征完全消失，ESR、CRP水平正常，療效指數(shù)≥95%；顯效，受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)(關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫)和中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯緩解，ESR、CRP水平明顯降低或接近正常，療效指數(shù)≥70%且<95%；有效，受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)(關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫)和中醫(yī)臨床癥狀、體征及ESR、CRP水平改善，療效指數(shù)≥30%且<70%；無(wú)效，受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)(關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫)和中醫(yī)臨床癥狀、體征及ESR、CRP水平無(wú)改善，或者加重，療效指數(shù)<30%。注：療效指數(shù)(尼莫地平法)，治療前積分減去治療后積分得出差值，計(jì)算差值與治療前積分的比值，并以百分?jǐn)?shù)(%)表示；臨床有效率，每組臨床痊愈、顯效、有效病例數(shù)之和與每組總病例數(shù)的比值，用百分?jǐn)?shù)(%)表示。

3.3 統(tǒng)計(jì)方法

4 結(jié)果

兩組患者治療期間遵守醫(yī)囑，未見明顯不良反應(yīng)及副作用，無(wú)脫落病例，結(jié)果如下。

4.1 兩組患者臨床療效

兩組患者治療4周后的有效率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組為86.67%(26/30)，高于對(duì)照組的70.00%(21/30)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 兩組風(fēng)濕痹阻型RA患者臨床療效[例(%)]

4.2 兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀比較

治療4周后，兩組患者晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛個(gè)數(shù)較治療前均有明顯改善(P<0.05)；治療組關(guān)節(jié)紅腫個(gè)數(shù)顯著減少(P<0.05)，而對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)，兩組的改善程度具有差異性(P<0.05)。見表2。

表2 兩組風(fēng)濕痹阻型RA患者各項(xiàng)臨床癥狀比較

4.3 兩組患者VAS評(píng)分及中醫(yī)證候總積分比較

治療4周后的兩組患者VAS評(píng)分及中醫(yī)證候總積較治療前均明顯減少(P<0.01)，且治療組與對(duì)照組的改善程度具有差異性(P<0.05)。見表3。

表3 兩組風(fēng)濕痹阻型RA患者VAS評(píng)分及中醫(yī)證候總積分變化分)

4.4 兩組患者炎性標(biāo)志物比較

治療4周后，對(duì)照組與治療組的ESR、CRP水平較治療前均有較明顯改善(P<0.01)，且兩組改善程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組風(fēng)濕痹阻型RA患者ESR、CRP水平比較

5 討論

RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥、骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙為主要病理變化的一種常見自身免疫性疾病。目前西醫(yī)普遍認(rèn)為，RA發(fā)病是在其遺傳易感性基礎(chǔ)上，因性激素、環(huán)境及社會(huì)生理、心理等因素相互作用而引起的機(jī)體免疫功能紊亂所致[11]?；ぱ装Y所致的對(duì)稱性關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛是RA常見的臨床癥狀，常累及手腕、掌指等小關(guān)節(jié)。RA患者關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間基本在1小時(shí)以上，常持續(xù)發(fā)作超過(guò)6周，是全身炎性癥狀的一種反應(yīng)，而關(guān)節(jié)疼痛、腫脹數(shù)量與RA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)RA處于急性活動(dòng)期時(shí)，血液中的ESR、CRP水平一般會(huì)升高，并隨著疾病緩解而下降，常作為評(píng)價(jià)RA活動(dòng)度的客觀性指標(biāo)。針對(duì)當(dāng)前RA缺乏根治方法的治療現(xiàn)狀，早期診斷、盡早治療是阻止疾病發(fā)展的重要措施。美洛昔康屬于非甾體類抗炎藥，其可選擇性抑制環(huán)氧酶-2的活性而阻止前列腺素的合成過(guò)程，從而發(fā)揮良好的抗炎止痛作用，改善關(guān)節(jié)僵硬、紅腫、灼熱、疼痛等癥狀，且該藥胃腸道不適感及藥疹等副作用也相對(duì)較輕[12]，是治療風(fēng)濕類疼痛疾病的常選藥物之一。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇?！皩丁闭?，泛指骨骼彎曲殘疾、瘦弱短??；“痹”者，閉也，阻塞不通之意。《黃帝內(nèi)經(jīng)》首載痹證之名，并提衛(wèi)氣不足是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，而風(fēng)、寒、濕三氣痹阻經(jīng)脈是其基本病機(jī)，后世醫(yī)家多宗此從虛實(shí)兩個(gè)方面論治此病。諸如《諸病源候論》云:“痹證，由氣虛，受風(fēng)濕，而成癥?！薄稘?jì)生方》亦言：“皆因?yàn)樘摚砝砜帐?，受風(fēng)寒濕氣而成痹也。”現(xiàn)代中醫(yī)家將RA病因病機(jī)進(jìn)一步總結(jié)，從不同角度論治此病[13-15]。RA發(fā)病及中醫(yī)證素分布受多種因素的影響，一項(xiàng)有關(guān)季節(jié)、地域因素與RA發(fā)病的相關(guān)性研究表明[16]，東北地區(qū)RA發(fā)病多集中在春、夏兩季，可能與此時(shí)多風(fēng)、多濕氣候特點(diǎn)有關(guān)。導(dǎo)師李冀教授認(rèn)為，除氣候因素外，生活條件及日常習(xí)慣也是重要的原因。《脾胃論·脾胃盛衰論》云：“百病皆因脾胃衰而生?！逼⑽干导礊橹袣?，運(yùn)轉(zhuǎn)如樞機(jī)，化水谷精微在臟腑為氣血，在經(jīng)絡(luò)則為營(yíng)衛(wèi)，營(yíng)衛(wèi)者，即經(jīng)絡(luò)之氣血。肝主藏血，應(yīng)春氣溫升發(fā)散。平素飲食不節(jié)，傷及中焦，土衰濕盛，肝木不達(dá)或謀慮過(guò)度，情志不遂，傷及中土，致肝脾不和、氣血失調(diào)，內(nèi)生濕瘀，久則生痰、生風(fēng)，與外邪相合而痹阻營(yíng)衛(wèi)發(fā)為本病。結(jié)合本地區(qū)RA發(fā)病特點(diǎn)，導(dǎo)師提出風(fēng)濕痹阻為常見證型，氣血失調(diào)是內(nèi)在基礎(chǔ)，風(fēng)、濕、瘀為主要病理因素。治當(dāng)祛風(fēng)除濕、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，方用蠲痹湯化裁。

蠲痹湯出自《醫(yī)學(xué)心悟》，原方由羌活、獨(dú)活、桂枝、川芎、海風(fēng)藤、桑枝、秦艽、當(dāng)歸、乳香、木香、甘草組成，主治風(fēng)寒濕痹阻經(jīng)脈之實(shí)證。方中去海風(fēng)藤、桑枝、秦艽，加威靈仙，性猛善走，通行十二經(jīng)，姜黃活血祛風(fēng)，善治肢節(jié)痹痛，二者與羌活同用，搜風(fēng)祛濕，引藥入經(jīng)直達(dá)病所，重在減輕上肢痹痛；去乳香、木香、當(dāng)歸，加牛膝，活血強(qiáng)筋，與姜黃、川芎、獨(dú)活同用，以改善下肢關(guān)節(jié)僵硬、疼痛不適；加黃芪、茯苓，健脾升陽(yáng)、利水消腫，其用有三[17]，一則能緩解關(guān)節(jié)疼痛、重著、紅腫等臨床癥狀，二則可減輕藥物惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，三則健運(yùn)中氣以生化氣血，濡養(yǎng)臟腑、經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，促進(jìn)病情恢復(fù)，且與桂枝相伍，益氣和血，有黃元御“培土達(dá)木”之職。全方祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥與補(bǔ)虛藥同用，祛邪與扶正并舉，有蠲邪止痛、益氣扶正之功。若兼寒痛者，加干姜、細(xì)辛以散寒止痛；風(fēng)邪偏盛，關(guān)節(jié)疼痛游走不定者，加防風(fēng)、秦艽以祛風(fēng)止痛；濕邪偏重，關(guān)節(jié)重著、腫脹或積液明顯者，茯苓增量且入蒼術(shù)、薏苡以利水消腫；氣虛甚者，加人參、炒白術(shù)以益氣健脾；病久陰血虧虛，關(guān)節(jié)空痛者，加生地黃、當(dāng)歸以滋陰養(yǎng)血；久病入絡(luò)者，加地龍、烏梢蛇以搜風(fēng)通絡(luò)；轉(zhuǎn)筋者，入木瓜、白芍、伸筋草以緩急止痛。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在健康教育的基礎(chǔ)上，單獨(dú)使用美洛昔康治療RA，可縮短關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間，緩解關(guān)節(jié)疼痛，降低VAS評(píng)分及中醫(yī)證候總積分，這與多項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果相符[18-20]。而采用蠲痹湯加減聯(lián)合美洛昔康治療的患者有效率更高，且臨床癥狀及癥狀積分改善更明顯。現(xiàn)代研究表明湯劑中多種藥物有效成分可參與炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用。如羌活中的化合物成分、發(fā)揮油及乙酸乙酯提取部分等具有抗炎、抗菌、解熱鎮(zhèn)痛等作用[21],而在羌活-獨(dú)活藥對(duì)研究中，兩者抗炎活性成分，通過(guò)作用于轉(zhuǎn)錄因子AP-1、雌激素受體等靶點(diǎn)而參與炎癥反應(yīng)，具有多靶點(diǎn)、多通路、多生物過(guò)程的特點(diǎn)[22]。威靈仙的有效活性成分三萜皂苷可通過(guò)抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抑制RA滑膜組織纖維化等發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用等[23]。牛膝總皂苷有促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)Th17/Treg的失衡、抑制炎癥因子分泌的作用[24-25]。黃芪中有效成分黃芪甲苷可抑制軟骨細(xì)胞分泌IL-1β，而黃芪總黃酮能影響體內(nèi)氧化應(yīng)激，從而緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床癥狀[26-27]。這可能是蠲痹湯加減聯(lián)合美洛昔康療效更佳的原因。ESR、CRP作為RA主要炎性標(biāo)志物，其水平高低變化可反應(yīng)疾病的輕重程度。本研究中，兩組患者的ESR、CRP水平較治療前均有明顯改善，而治療組ESR、CRP水平更低，且變化幅度更大，說(shuō)明蠲痹湯加減聯(lián)合美洛昔康更能緩解RA病情。

綜上，蠲痹湯加減能顯著減輕風(fēng)濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)晨僵、疼痛、紅腫等臨床癥狀，減緩病情，療效可靠。但因本研究患者量較少，觀察時(shí)間不足等原因，未能將免疫球蛋白、RF、抗CCP抗體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化，以及影像學(xué)檢查、遠(yuǎn)期療效、安全性分析等展示出來(lái)，有待進(jìn)一步研究。