王 琳，王 菡，劉小紅

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061；2.西安市長安區(qū)醫(yī)院兒科，陜西 西安 710100)

驚厥是嬰幼兒期常見的臨床癥狀，兒童期的許多疾病會合并驚厥發(fā)生，但是患兒家屬普遍對驚厥發(fā)生的認識不足，易形成緊張情緒，從而造成驚厥相關(guān)疾病診療流程不規(guī)范，如過分干預(yù)、過度檢查等情況。腹瀉病是兒童常見病，是兒童患病和死亡的第二主要原因，我國每年有8.36億人次患腹瀉病，其中5歲以下兒童占3億人次，腹瀉病年發(fā)病率約為0.7次/人，5歲以下兒童的年發(fā)病率平均為1.9次/人[1]。既往對腹瀉合并驚厥的臨床研究多數(shù)僅限于病例報告，系統(tǒng)性的流行病學(xué)研究較少[2]。本研究以腹瀉合并驚厥住院兒童為研究對象，回顧分析嬰幼兒腹瀉合并驚厥的流行病學(xué)特征，采用病例對照研究分析疾病發(fā)生的危險因素，為臨床提供早期干預(yù)的理論依據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2008年3月至2018年2月因急性腹瀉病于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科住院的582例患兒為研究對象，其中以腹瀉合并驚厥的患兒為研究組(n=277)，無驚厥發(fā)生的腹瀉患兒為對照組(n=305)。納入標準：①大便性質(zhì)有改變，呈稀便、水樣便、黏膿便或膿血便；②大便次數(shù)較平日增多，≥3次/日。排除標準：①年齡≥14歲或≤28天；②非急性腹瀉病，病程>2周；③合并其他全身性疾病或免疫性疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、肺炎、遺傳代謝疾病等。該研究通過了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，患兒及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2研究方法

本研究使用自行設(shè)計的調(diào)查問卷收集符合納入標準患兒的臨床資料，主要包括①一般人口學(xué)資料：性別、年齡、居住地、居住方式；②出生史：孕次、產(chǎn)次、胎齡、出生體重、喂養(yǎng)方式、分娩方式、異常出生史等；③臨床癥狀：驚厥史、發(fā)病季節(jié)、腹瀉次數(shù)及持續(xù)時間、嘔吐次數(shù)及持續(xù)時間、脫水、發(fā)熱情況；④輔助檢查：尿酮、糞檢、輪狀病毒、心電圖、胸片、CT、磁共振成像(MRI)等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組的一般資料

兩組患兒性別、年齡、居住方式的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，居住地分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組的出生情況

兩組首胎、初產(chǎn)、胎齡、出生體重、分娩方式的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，喂養(yǎng)方式和異常出生史的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料的比較[n(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%)]

2.3兩組的臨床癥狀

兩組發(fā)病季節(jié)、腹瀉次數(shù)、嘔吐次數(shù)、嘔吐持續(xù)時間、脫水的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，既往驚厥史、腹瀉時間、發(fā)熱的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組出生情況的比較[n(%)]Table 2 Comparison of birth conditions between the two groups[n(%)]

表3 兩組臨床癥狀分布的比較[n(%)]Table 3 Comparison of clinical symptoms between the two groups[n(%)]

2.4兩組輔助檢查情況

研究組CT異常患兒中，腦積水4例，蛛網(wǎng)膜囊腫4例，蛛網(wǎng)膜下腔增寬3例，其他病例為腦部不同部位點片狀密度增高影；因患兒配合度和既往MRI普及程度低等原因，完善MRI的患兒數(shù)量較少，在完成MRI檢查的異常患兒中，局灶性皮質(zhì)損傷3例、腦積水1例、腦裂增寬1例、顳頂葉硬膜下積液1例、蛛網(wǎng)膜下囊腫1例。

兩組的尿酮(+)檢出率及胸片、CT、MRI異常的檢出率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，糞檢、輪狀病毒(+)、心電圖異常的檢出率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5患兒腹瀉合并驚厥的Logistic回歸分析

經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥明顯高于男性(P=0.01)；1～<3歲患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥是0～<1歲的6.20倍(P<0.01)，≥6歲患兒是0～<1歲的0.23倍(P=0.02)；嘔吐持續(xù)時間1天的患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥是<1天的1.86倍(P=0.03)，≥3天的患兒是<1天的0.23倍(P=0.02)；腹瀉合并驚厥的發(fā)生與脫水程度呈反比，重度脫水患兒是未脫水的0.04倍(P=0.01)；CT和MRI異常的患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥的風險分別是CT和MRI正常的6.47和5.72倍(P<0.01，P=0.04)，見表5。

表4 兩組研究對象輔助檢查的比較結(jié)果[n(%)]Table 4 Comparison of auxiliary examination between the two groups[n(%)]

表5 患兒腹瀉合并驚厥的Logistic回歸分析結(jié)果Table 5 Logistic regression analysis of children with diarrhea complicated with convulsion

3討論

腹瀉是由多種病因引起的綜合征，為兒科常見病，多以嬰幼兒發(fā)病，可導(dǎo)致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂。小兒驚厥是大腦皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電，出現(xiàn)局部或全身肌肉不隨意的強直性收縮，少數(shù)患兒會發(fā)展成癲癇，頻繁、長時間的驚厥發(fā)作會對患兒神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，影響小兒生長發(fā)育。小兒腹瀉引起的驚厥是兒科中常見的神經(jīng)系統(tǒng)急癥。有學(xué)者認為患兒腹瀉合并驚厥的原因主要與患兒感染、高熱、年齡幼小及遺傳因素等有關(guān)，其中年齡是最主要的因素，患兒年齡較小，對外界的抵御能力較差，暴露后容易受到感染，從而導(dǎo)致身體出現(xiàn)炎癥，引起發(fā)熱，部分患兒可導(dǎo)致驚厥的發(fā)生[3]。

3.1腹瀉合并驚厥患兒的年齡和性別分布差異分析

本研究顯示，研究組1～<3歲患兒占80.14%，明顯高于對照組的39.67%；Logistic回歸分析結(jié)果也顯示，1～<3歲患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥是0～<1歲的6.20倍，≥6歲患兒是0～<1歲的0.23倍。既往研究顯示，年齡越小神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，神經(jīng)髓鞘化越差，在多種因素影響下發(fā)生驚厥閾值越低；患兒年齡越小免疫功能越不成熟，易患感染，感染后體溫多有升高，所以小年齡兒童是驚厥發(fā)生的高危因素[4]。1～<3歲患兒的戶外活動量、機體暴露于病原環(huán)境的概率明顯高于0～<1歲患兒，因此該年齡段成為疾病高發(fā)時期。同時，相較其他年齡段兒童，1～<3歲兒童的飲食結(jié)構(gòu)處于過渡關(guān)鍵期。低年齡患兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟，消化酶活性低，加上生長發(fā)育快，需要營養(yǎng)物質(zhì)多，消化道負擔重，容易出現(xiàn)消化功能紊亂，因此1～<3歲年齡段成為腹瀉合并驚厥發(fā)生的高危時期。此外，本研究顯示，女性患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥明顯高于男性。既往研究顯示，雄激素可以影響機體大腦的學(xué)習及記憶能力，保護大腦免于外界的傷害，還可以通過調(diào)節(jié)機體相關(guān)蛋白水平進行大腦損傷后的修復(fù)[5]。雄激素可以通過上調(diào)Bcl-2蛋白、下調(diào)Bax蛋白的表達，減少抗氧化劑的消耗和抑制氧自由基的生成，從而減輕缺氧缺血后神經(jīng)細胞的損傷。因此考慮男性腹瀉患兒體內(nèi)激素水平與女性患兒不同，從而影響驚厥的發(fā)生。

3.2發(fā)熱與腹瀉合并驚厥的相關(guān)性

近年來，嬰幼兒腹瀉合并驚厥癥狀在臨床上比較常見，而且發(fā)病原因比較復(fù)雜，引起廣泛關(guān)注。有研究認為患兒腹瀉合并驚厥與發(fā)熱有關(guān)[6]。因小兒機體防御能力差，免疫功能不完善，易發(fā)感染性疾病，如腸道內(nèi)感染導(dǎo)致腹瀉、腸道外感染病原體導(dǎo)致腹瀉或由于發(fā)熱和毒素作用出現(xiàn)消化功能紊亂導(dǎo)致腹瀉等，該類疾病又多會出現(xiàn)體溫升高；一方面由于小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，皮層分化不全，神經(jīng)髓鞘化未完成，興奮性及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)平衡不穩(wěn)定，神經(jīng)沖動容易泛化，造成驚厥閾值低，發(fā)生頻率高[7]；另一方面由于體溫調(diào)節(jié)中樞機能發(fā)生改變，使神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)生變化，表現(xiàn)為發(fā)熱時體溫升高引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致驚厥發(fā)生[8]。但本研究顯示，發(fā)熱在研究組與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，研究組患兒在體溫無明顯變化的情況下會發(fā)生驚厥，可見發(fā)熱與腹瀉合并驚厥無直接關(guān)系，不作為腹瀉合并驚厥發(fā)生的危險因素。

3.3腹瀉合并驚厥發(fā)生的機制

本研究顯示，嘔吐持續(xù)時間1天的患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥是<1天的1.86倍，≥3天的患兒是<1天的0.23倍；腹瀉合并驚厥的發(fā)生與脫水程度呈反比，重度脫水患兒是未脫水的0.04倍，中度脫水患兒是未脫水的0.13倍，輕度脫水患兒是未脫水的0.34倍。結(jié)合研究對象臨床表現(xiàn)及糞便常規(guī)檢查分析，大部分患兒屬于病毒性腸炎，限于我院檢驗項目開展情況，本次研究共納入447例進行輪狀病毒檢測，陽性病例為242例，陽性檢查率為54.14%；其中研究組輪狀病毒陽性檢出率為45.49%，對照組檢出率為38.03%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究顯示，研究組與對照組發(fā)病季節(jié)分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義，秋、冬季節(jié)的發(fā)病率較高，與輪狀病毒在該季節(jié)高發(fā)的流行特征基本一致。因此考慮腹瀉合并驚厥的發(fā)生與輪狀病毒感染有一定的關(guān)聯(lián)性。既往國內(nèi)有關(guān)腹瀉合并驚厥的研究多以輕度胃腸炎伴良性驚厥(benign infantile convulsions with mild gastroenteritis，BICE)患兒為主要研究對象。BICE的病因及發(fā)病機制尚不明確，有學(xué)者根據(jù)BICE發(fā)病時間與輪狀病毒腸炎的發(fā)病季節(jié)較為一致，并在部分BICE患兒腦脊液、血液、咽拭子和糞便檢測到人類輪狀病毒(human rotavirus，HRV)基因組和抗HRVIgG抗體，推測該病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system infection，CNS)感染是導(dǎo)致驚厥發(fā)作的主要原因[9]。關(guān)于BICE的研究表明，輪狀病毒可以釋放腸毒素NSP4誘導(dǎo)鈣穩(wěn)態(tài)，從而破壞或者直接侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。同時，該輪狀病毒也可通過腦脊液直接造成神經(jīng)毒性和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)。腹瀉不伴脫水的患兒因大便次數(shù)少，隨大便排出的病毒數(shù)量也少。本研究中包含BICE患兒，因此認為，腹瀉不伴脫水的患兒體內(nèi)病毒數(shù)量相較于腹瀉脫水的患兒多，存留在機體內(nèi)的病原體更易導(dǎo)致驚厥發(fā)生[10]。有研究顯示，驚厥主要發(fā)生在胃腸炎的前3天，大多集中在24小時內(nèi)，其提示病原體未經(jīng)胃腸道排泄時更易導(dǎo)致驚厥的發(fā)生，病原體隨著嘔吐物及腸道分泌物排出后，驚厥的發(fā)生也隨之減少[11]。另有研究認為嬰幼兒患病毒性腸炎時，其驚厥閾值降低導(dǎo)致了反應(yīng)性驚厥發(fā)生[12]。但該機制目前只是理論假設(shè)，未見科研實驗證實。臨床經(jīng)驗顯示，腸道病毒感染易引起神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生，如病毒性腦炎的病原體大多為腸道病毒[13]。這些均提示腸道病毒在腸-腦相關(guān)通路中存在特殊的作用方式；另外，部分腹瀉患兒易出現(xiàn)代謝性酸中毒，酸中毒既可通過影響細胞內(nèi)外電解質(zhì)水平加重其紊亂程度，也可直接干擾神經(jīng)元細胞功能，均導(dǎo)致出現(xiàn)驚厥[14]。

本研究顯示，CT和MRI異常的患兒發(fā)生腹瀉合并驚厥的風險分別是CT和MRI正常的6.47和5.72倍，提示存在腦結(jié)構(gòu)異常的患兒在胃腸炎誘因下，更易造成神經(jīng)系統(tǒng)病變，從而發(fā)生驚厥。因此，這一人群應(yīng)作為提前防護的重點對象，同時做好其家屬的宣教工作。但在對照組患兒中，頭顱影像學(xué)檢查完成度較研究組明顯減少，導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在一定的偏移。

綜上所述，女性患兒、年齡(1～<3歲)、嘔吐持續(xù)時間(1天)、脫水程度(輕度)、CT和MRI異常均為患兒腹瀉合并驚厥發(fā)生的危險因素。今后可進一步探索女性低年齡患兒(1～<3歲)體內(nèi)代謝產(chǎn)物與其他患兒的差異，明確病因機制。目前由于臨床治療中缺乏對該病的認識，尤其在基層醫(yī)院，易造成誤診、漏診及治療方案混亂等現(xiàn)象。明確這一類疾病的臨床特點及相關(guān)因素，對臨床的治療決策有很大的影響，有助于早期明確診斷、合理治療，可減少不必要的檢查，避免過度治療。另外還可對腹瀉合并驚厥患兒進行遠期隨訪，分析疾病預(yù)后，進一步提高對該疾病的認識。