吳宣嵐 王秀紅 吳勝軍

患者女，30歲。因“口齒含糊伴口面部不自主動(dòng)作3年，反復(fù)口腔潰瘍發(fā)作，流涎4個(gè)月”于2020年11月13日入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?個(gè)月前曾前往上海虹橋醫(yī)院診治，考慮肌張力障礙，具體治療不詳，效果不佳。患者父母健康，均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。體格檢查：呼吸18次/min，脈搏85次/min，血壓133/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體溫36.3℃。神志清，精神可，定向力可，腦膜刺激征陰性。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 cm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)正常，未及眼震。雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，眼瞼無(wú)下垂，閉目有力，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)。伸舌居中，口齒含糊，咽反射正常?？谥懿蛔灾鲃?dòng)作，舌頭多發(fā)潰瘍，抬頭、轉(zhuǎn)頸、鼓腹力量可，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、閉目難立征、直線(xiàn)行走陰性。雙側(cè)淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)，深感覺(jué)正常。雙側(cè)淺反射正常，雙側(cè)腱反射++，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。垂體MRI、顱腦MRI、顱腦CT等影像學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白112 g/L，紅細(xì)胞壓積33.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.34×1012/L，棘形紅細(xì)胞5%（圖1，見(jiàn)插頁(yè)），肌酸激酶 225 U/L，球蛋白 22.6 g/L，抗核抗體陰性，抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）抗體檢測(cè)示IgG陰性，葉酸3.66 ng/ml，糖類(lèi)抗原CA724為69.81 U/ml，糖化血紅蛋白（HbA1C）0.40%?；驕y(cè)序：運(yùn)用目標(biāo)區(qū)域捕獲高通量測(cè)序方法進(jìn)行全外顯子測(cè)序，測(cè)序發(fā)現(xiàn)患者VPS13A基因編碼區(qū)第4370至4374號(hào)核苷酸缺失，導(dǎo)致第1457號(hào)氨基酸由異亮氨酸變異為精氨酸并產(chǎn)生新的閱讀框，終止于其下游的第2號(hào)密碼子處（圖2），為移碼突變；其他基因未見(jiàn)異常。診斷：舞蹈病-神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥（chorea-acanthocytosis,ChAc）。入院后予口服巴氯芬 5 mg（3次 /d）和氯硝西泮2 mg（1次/晚）緩解肌肉痙攣和焦慮癥狀；口服維生素B1片10 mg、維生素B2片5 mg（3次/d）改善口腔潰瘍。治療后患者肌肉痙攣癥狀較就診前有所改善，于2020年11月19日出院，1個(gè)月后神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診隨訪(fǎng)，患者口腔潰瘍癥狀有所改善，口面部仍有輕微不自主動(dòng)作，囑患者繼續(xù)口服維生素B1和B2片，若有癥狀加重需及時(shí)入院治療。

圖1 患者血涂片棘形紅細(xì)胞鏡檢結(jié)果（a：×400；b：×1 000）

圖2 患者VPS13A基因突變位點(diǎn)周?chē)蛄屑捌浔磉_(dá)氨基酸差異結(jié)果

討論ChAc是一種臨床罕見(jiàn)的以舞蹈樣動(dòng)作和外周血棘紅細(xì)胞增多為典型特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病年齡多在 20～30歲，發(fā)病率為（1～5）/10萬(wàn)。該病首先由Citchley和Levine發(fā)現(xiàn)并命名，因此又稱(chēng)Levine-Critchley綜合征[1]。臨床表現(xiàn)主要為口、舌、面不自主運(yùn)動(dòng)、進(jìn)行性舞蹈樣運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀、認(rèn)知功能下降以及其他多系統(tǒng)損害。因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀特異性差、外周血棘形紅細(xì)胞易漏檢等原因，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于該病的診治和報(bào)道較少[2]。筆者回顧了該病例的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、VPS13A基因突變情況等方面，為該病今后的診治提供借鑒和思路。

前期研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥患者外周血棘形紅細(xì)胞＞3%[3]。目前鑒于血常規(guī)儀器的局限性，導(dǎo)致棘形紅細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)特異性參數(shù)，極易漏檢。因此臨床醫(yī)生現(xiàn)階段應(yīng)加強(qiáng)與實(shí)驗(yàn)室人員溝通，及時(shí)通過(guò)人工鏡檢降低該病的漏檢率。本病例經(jīng)臨床醫(yī)生與實(shí)驗(yàn)室人員溝通，涂片鏡檢患者棘形紅細(xì)胞5%，根據(jù)其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可初步診斷神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥。

神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥包括麥克勞德綜合征、類(lèi)亨廷頓病2型、泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)退行性和ChAc[4]。這4種疾病均表現(xiàn)為棘形紅細(xì)胞增多，在臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)上存在較多的重疊，鑒別診斷存在較大困難。前期學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ChAc患者肌酸激酶輕度增高[5]，本患者肌酸激酶225 U/L，輕度增高。

確診ChAc的“金標(biāo)準(zhǔn)”為 VPS13A基因測(cè)序和 chorein蛋白定量檢測(cè)[6]。ChAc為常染色體隱性遺傳，9q21的VPS13A基因是目前公認(rèn)已知的致病基因。該基因包括72個(gè)外顯子，編碼chorein蛋白[7]?；蛲蛔儗?dǎo)致chorein蛋白表達(dá)異常，而chorein蛋白參與了肌動(dòng)蛋白的聚合反應(yīng)，其功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和棘形紅細(xì)胞增多[8]。目前已報(bào)道VPS13A基因突變形式多樣化，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變、缺失或插入突變等[9]。突變的多樣性增加了ChAc診斷的復(fù)雜性。本研究患者VPS13A基因突變位點(diǎn)為c.4370_4374del，c.4370_4374del導(dǎo)致編碼區(qū)第4370至4374號(hào)核苷酸缺失，從而導(dǎo)致第1457號(hào)氨基酸由異亮氨酸變異為精氨酸并產(chǎn)生新的閱讀框，為移碼突變，此突變改變了chorein蛋白的結(jié)構(gòu)。因此本研究認(rèn)為此移碼突變是引起該患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的主要原因。關(guān)于該病的治療，目前無(wú)特效藥物，臨床常用大量維生素以改變細(xì)胞膜流動(dòng)性。

綜上所述，本研究神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥患者的影像學(xué)檢查雖未發(fā)現(xiàn)明顯異常，但肌酸激酶增高，棘形紅細(xì)胞5%，VPS13A基因c.4370_4374del，為移碼突變，該突變改變了chorein蛋白的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，進(jìn)而診斷為ChAc。關(guān)于該患者的家系及其遺傳狀況，本研究后續(xù)將進(jìn)行深入追蹤報(bào)道。