龍丹 談天 陳贈(zèng)思

根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)2020年美國(guó)乳腺癌新增病例大約有27萬(wàn)，化療可以顯著降低患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[1]，然而與化療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙已引起患者和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，包括記憶力減退、執(zhí)行功能下降等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]?；颊呋熀笳J(rèn)知功能損傷通常被稱為“化學(xué)腦”，盡管人們付出了很大努力，但目前對(duì)其潛在神經(jīng)機(jī)制仍然知之甚少[3]。筆者對(duì)乳腺癌患者“化學(xué)腦”的發(fā)病機(jī)制及其結(jié)構(gòu)變化的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)行綜述，旨在總結(jié)化療后認(rèn)知功能損傷乳腺癌患者大腦的結(jié)構(gòu)變化，希望找到一些潛在的生理學(xué)意義。

1 乳腺癌患者“化學(xué)腦”產(chǎn)生機(jī)制

許多因素會(huì)增加化療后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，包括衰老、疲勞和遺傳等[2]。化療藥物產(chǎn)生認(rèn)知功能損傷包括直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。直接效應(yīng)就是化療藥物可以穿過(guò)血腦屏障產(chǎn)生神經(jīng)損傷?；谡娮影l(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）的研究表明靜脈內(nèi)給藥后大腦中發(fā)現(xiàn)順鉑[4]、卡氮芥（又稱卡莫司?。5]和紫杉醇[6]。另外一項(xiàng)基于動(dòng)物的研究表明給小鼠注射常用的化療藥物，這些化療藥物與小鼠細(xì)胞死亡增加相關(guān)，與腦室下區(qū)、海馬齒狀回及胼胝體（認(rèn)知功能重要區(qū)域）細(xì)胞分裂減少相關(guān)，停藥后這種情況會(huì)持續(xù)數(shù)周[7]。重要的是產(chǎn)生這些結(jié)果的劑量比導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡更低，這或許可以從側(cè)面解釋為什么通常高度有效的化療藥物對(duì)腦腫瘤通常效果不明顯。

直接效應(yīng)的另外一個(gè)可能機(jī)制是血腦屏障藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性可能會(huì)影響到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療藥的劑量。多耐藥基因1（gene multidrug resistance 1,MDR1）編碼 P蛋白（P-gp），其作用是通過(guò)將藥物泵出細(xì)胞外而保護(hù)細(xì)胞免受毒性藥物損害。P-gp在大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。在血腦屏障中P-gp會(huì)影響進(jìn)入大腦的藥物量。大多數(shù)常用的化療藥是P-gp的底物，因此，血腦屏障中的P-gp表達(dá)水平和功能能影響進(jìn)入大腦的化療藥水平。大多情況下，P-gp通過(guò)泵出進(jìn)入腦細(xì)胞的化療藥而對(duì)大腦進(jìn)行保護(hù)作用。MDR1基因的一些多態(tài)性位點(diǎn)被認(rèn)為可能影響P-gp功能。其中研究最多的是26外顯子上的C3435T位點(diǎn)。該位點(diǎn)為T等位基因的人表達(dá)的P-gp（泵出效率）更低，因此，由于泵出的藥物更少，體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積的藥物更多，濃度更高。研究也表明，T等位基因的人血漿藥物濃度比C等位基因的人更高[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明P-gp缺失的小鼠靜脈注射后，血漿中長(zhǎng)春新堿[9]和性激素水平更高[10]。雖然MDR1多態(tài)性對(duì)靜脈給藥患者體內(nèi)藥物濃度影響的確切機(jī)制還不明確，但很可能這些基因的多態(tài)性會(huì)影響進(jìn)入大腦的藥物劑量水平。由于較低的P-gp表達(dá)或功能相關(guān)的基因多態(tài)性患者接觸到更高劑量的化療藥物，研究他們是否更容易出現(xiàn)長(zhǎng)期認(rèn)知不良反應(yīng)仍然是一項(xiàng)非常值得關(guān)注的問(wèn)題。關(guān)于化療對(duì)大腦的直接影響，以及給大腦的藥物劑量與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，仍然存在許多問(wèn)題。鑒于目前的研究狀況，化療引起認(rèn)知功能下降的直接機(jī)制似乎不是唯一甚至主要的機(jī)制。因此，尋找這些變化的其他潛在機(jī)制是很重要的。

間接效應(yīng)與免疫系統(tǒng)的放松調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子釋放、激素變化相關(guān)[3，11-12]，例如過(guò)早絕經(jīng)會(huì)導(dǎo)致雌激素和孕酮水平降低[13]，氧化應(yīng)激和加速DNA端?？s短[3，11]。目前已經(jīng)明確年齡是認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)因素,研究人員推測(cè)老年人可能更容易受到癌癥治療認(rèn)知不良反應(yīng)的影響。認(rèn)知儲(chǔ)備代表先天和發(fā)達(dá)的認(rèn)知能力（受教育程度，職業(yè)素養(yǎng)和生活方式的影響），也與各種腦損傷后認(rèn)知功能下降速度有關(guān)。有研究報(bào)道年齡、認(rèn)知儲(chǔ)備、化療方式與認(rèn)知功能下降有關(guān)[14]；治療前認(rèn)知水平低下的老年患者在治療后會(huì)顯著降低。Schilder等[15]研究顯示老年乳腺癌患者（年齡＞65歲）服用他莫昔芬會(huì)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生更多影響，這表明他莫昔芬對(duì)認(rèn)知能力的影響具有年齡依賴性。此外，血管危險(xiǎn)因素也與“化學(xué)腦”的嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。

一些患者的認(rèn)知功能障礙具有遺傳傾向[13，16]。遺傳多態(tài)性可能與血腦屏障的有效性（如編碼P-糖蛋白的多藥耐藥基因的不同表達(dá)）、細(xì)胞因子的功能（如IL-6細(xì)胞因子基因的多態(tài)性）、神經(jīng)遞質(zhì)[如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）]基因的多態(tài)性和DNA修復(fù)機(jī)制（如X線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白基因的多態(tài)性）有關(guān)[3]。有研究表明載脂蛋白ε（apolipoprotein E,APOE）基因的等位基因ε4與先前治療過(guò)乳腺癌或淋巴瘤患者的認(rèn)知功能惡化有關(guān)聯(lián)，APOE是一個(gè)復(fù)合的糖脂蛋白，有利于脂類的吸收、運(yùn)輸和分布，對(duì)損傷后神經(jīng)元修復(fù)和重塑起作用。與沒(méi)有攜帶ε4等位基因患者相比，接受過(guò)化療長(zhǎng)期癌癥幸存者在多種認(rèn)知功能評(píng)分顯著降低[17]。另外研究表明具有COMT-Val基因型的人群更容易受到化療對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面影響[18]。

2 乳腺癌化療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)變化

2.1 對(duì)“化學(xué)腦”結(jié)構(gòu)的研究方法 基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）是一種對(duì)全腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行全面、綜合、客觀的分析技術(shù)。有研究采用基于VBM來(lái)比較大腦區(qū)域的體積、灰質(zhì)和白質(zhì)的密度變化[19-29]，也有研究采用擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）測(cè)量全腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性[24，30-37]。除了 Yoshikawa 等[38]和 Apple 等[39]手動(dòng)勾畫海馬區(qū)域以外，大部分文獻(xiàn)均使用自動(dòng)分割程序來(lái)劃定腦區(qū)邊界。8 項(xiàng)研究采用縱向設(shè)計(jì)[23，30，32，35-37，40-41]。已有的文獻(xiàn)中納入受試者主要包含6種：標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的乳腺癌患者，高劑量化療的乳腺癌患者,沒(méi)有化療的癌癥患者（非乳腺癌），乳腺癌患者，已經(jīng)出院的乳腺癌幸存者，正常對(duì)照。有7項(xiàng)研究納入新輔助化療的患者[24-25，28-29，33-34，42]。

2.2 化療會(huì)造成大腦灰質(zhì)和白質(zhì)持續(xù)改變 利用MRI檢查對(duì)大腦的解剖特性進(jìn)行評(píng)估，可以得到隨時(shí)間發(fā)生結(jié)構(gòu)變化的信息，并使人們能夠區(qū)分不同群體之間的差異。筆者重點(diǎn)研究了腦組織結(jié)構(gòu)的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后大腦灰質(zhì)密度、白質(zhì)完整性和多個(gè)腦區(qū)體積減少。化療前乳腺癌患者大腦體積相比正常人沒(méi)有變化，但是白質(zhì)完整性降低[28]，這表明癌癥可能會(huì)導(dǎo)致大腦微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，但是腦皮質(zhì)的改變無(wú)法顯露出來(lái)；化療后1年內(nèi)是腦結(jié)構(gòu)損傷的急性期，額葉[19，21，27]、顳葉[23，27，42]和扣帶回[21]體積變小，后扣帶回各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)下降[43]；化療后2年內(nèi)雙側(cè)額葉和顳葉體積下降[27]，基于DTI的研究表明胼胝體各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)下降[31]；化療后10年內(nèi)，小腦體積仍然下降，全腦白質(zhì)完整性降低[24]；10年以上的患者全腦體積和灰質(zhì)體積下降[25]。使用的化療方案中，AC相關(guān)（環(huán)磷酰胺、阿霉素）的化療方案出現(xiàn)頻次最高[22-23，29，38]，其次是多西他賽加環(huán)磷酰胺相關(guān)化療方案[29]。除了少數(shù)研究以外[21，25，33]，大部分研究都缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，所獲得的結(jié)果需要進(jìn)一步確認(rèn)。

2.3 “化學(xué)腦”是一個(gè)先損傷再恢復(fù)的過(guò)程 Wefel等[44]2010年通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后認(rèn)知功能改變是一個(gè)先急性下降然后再緩慢恢復(fù)的過(guò)程，從上述研究中可以看出結(jié)構(gòu)變化與這種認(rèn)知變化呈現(xiàn)很好的一致性。有文獻(xiàn)報(bào)道化療前乳腺癌患者與正常人之間腦結(jié)構(gòu)沒(méi)有差異[45-47]；化療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)急性損傷，額葉、頂葉、顳葉和枕葉等很多腦區(qū)都出現(xiàn)不同程度的萎縮[3，16，43，45，48-50]，皮層下的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)白質(zhì)增強(qiáng)[17]，這可能是大腦的一種應(yīng)激反應(yīng)?；熀?～2年內(nèi)大腦額葉、顳葉和小腦灰質(zhì)密度開(kāi)始慢慢恢復(fù)，但是整個(gè)大腦老化程度增加[51]，表明此時(shí)仍然沒(méi)有恢復(fù)到正常水平。化療結(jié)束后2～10年是一個(gè)更漫長(zhǎng)的恢復(fù)過(guò)程，額葉、顳葉和楔前葉體積達(dá)到正常水平[45]，但是大腦網(wǎng)絡(luò)中額頂功能連接下降，網(wǎng)絡(luò)中一些中心節(jié)點(diǎn)消失，白質(zhì)完整性下降，這表明即使某些結(jié)構(gòu)變化沒(méi)有探測(cè)得到，此時(shí)大腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生更高層次的改變。即使化療10年以后白質(zhì)體積恢復(fù)到正常水平，但是灰質(zhì)體積仍然無(wú)法完全回到正常狀態(tài)。

綜上所述，化療藥物對(duì)大腦損傷是一個(gè)持續(xù)、長(zhǎng)期的過(guò)程，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá) 10年甚至更長(zhǎng)，患者化療后1年內(nèi)各種認(rèn)知功能會(huì)快速下降，部分腦區(qū)萎縮，然后再緩慢回升，最后恢復(fù)到一個(gè)低于原來(lái)水平。這表明化療會(huì)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，這種影響會(huì)從認(rèn)知狀態(tài)改變體現(xiàn)出來(lái)，即使在停藥后這種結(jié)構(gòu)改變也無(wú)法完全恢復(fù)，是一個(gè)不可逆的過(guò)程。

3 小結(jié)和展望

“化學(xué)腦”產(chǎn)生的機(jī)制與衰老、疲勞和遺傳有關(guān)。當(dāng)血腦屏障發(fā)生改變時(shí)，大腦對(duì)化療藥物通透性增加，這樣會(huì)造成大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化；年齡是一個(gè)已經(jīng)確立的“化學(xué)腦”產(chǎn)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，年齡越大產(chǎn)生化療后認(rèn)知功能損傷概率越高；一些共同遺傳危險(xiǎn)因素同樣也會(huì)影響“化學(xué)腦”的產(chǎn)生。目前對(duì)“化學(xué)腦”結(jié)構(gòu)變化的研究都以全腦為主，受損傷的腦區(qū)集中在額葉、小腦和枕葉，這個(gè)過(guò)程是個(gè)長(zhǎng)期持續(xù)不可逆的過(guò)程，即使10年以上的受試者也能檢測(cè)到這種改變。除了 3 項(xiàng)研究以外[21，25，33]，剩余所有研究樣本量均不足100，如此少的樣本數(shù)很容易以偏概全，造成不同研究結(jié)果不一致[43，52]；未來(lái)需要大樣本、多中心的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)現(xiàn)在的結(jié)果。大部分研究忽略不同化療方案對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響，不同化療藥物進(jìn)入大腦的濃度可能會(huì)不同，未來(lái)的研究可以對(duì)比不同化療方案對(duì)腦結(jié)構(gòu)損傷的差異。